2014/02
Postavenie karvedilolu medzi betablokátormi v kardiovaskulárnej farmakoterapii
prof. MUDr. Andrej Dukát, CSc., FRCP
prof. MUDr. Milan Kriška, DrSc.
MUDr. Pavol Borecký, PhD.
MUDr. Dávid Baláž
MUDr. Lucia Mistríková
MUDr. Peter Sabaka
prof. MUDr. Ján Gajdošík, CSc.
doc. MUDr. Peter Gavorník, PhD., mim. Prof.
doc. MUDr. Ľudovít Gašpar, CSc.
Súč Klin Pr 2014; 2: 31–35
Súhrn
Skupina betablokátorov zaujíma svoje stabilné miesto v liečbe kardiovaskulárnych ochorení. Ich indikácie na liečbu zostávajú nezmenené, hoci nové poznatky o ich účinkoch neustále narastajú a rozširujú náš medicínsky pohľad.
Kľúčové slová
kardiovaskulárne ochorenia – liečba – betablokátory – karvedilol
Summary
Role of carvedilol among beta-blockers in cardiovascular pharmacotherapy. Beta-blockers as a group maintain their solid position in the therapy of cardiovascular diseases. Their indications for treatment remain unchanged, however new knowledge about their effects is still growing and broadens our view in current medicine.
Keywords
cardiovascular diseases – therapy – beta-blockers – carvedilol
Liečba betablokátormi priniesla významný benefit v určitých skupinách ochorení v rámci súčasnej kardiovaskulárnej farmakoterapie. Ich efekt je daný vplyvom na β-adrenergné receptory. Efekty mediované cez betareceptory sú uvedené v tab. 1. Pri liečbe nekardiovaskulárnych ochorení sa táto skupina liečiv uplatňuje predovšetkým u pacientov s tyreotoxikózou, glaukómom, feochromocytómom, portálnou hypertenziou či ako profylaxia migrenóznych stavov a u osôb s neurocirkulačnou asténiou. Liečba kardiovaskulárnych ochorení touto skupinou liečiv predstavuje dnes základný pilier u pacientov po prekonanom infarkte myokardu, s chronickým srdcovým zlyhávaním, malígnymi arytmiami, či v gravidite. V skupine pacientov s hypertenziou, ale aj s anginou pectoris, situáciu určitým spôsobom ovplyvnili Britské odporúčania pre liečbu hypertenzie a posledné metaanalýzy skupiny pacientov s anginou pectoris v dnešnom období po trombolýze. Pre potrebu našej klinickej praxe bude užitočné uviesť na správnu mieru naše poznatky v kontexte súčasnej medicíny dôkazov.
Z farmakologického hľadiska môžeme túto heterogénnu skupinu liečiv rozdeliť na tri triedy, resp. tri generácie: do prvej generácie sa zaraďujú neselektívne b1 + b2 blokátory, do druhej generácie (kardio) selektívne b1 blokátory a do tretej (tzv. hybridnej skupiny) (kardio)selektívne b1 a neselektívne (karvedilol) blokátory s účinkom na a1 receptor. Lieky sa pritom líšia medzi sebou b-selektivitou, ISA (vnútornou sympatikovou aktivitou), vazodilatačnou aktivitou, lipo- a hydrofilitou, ako aj dĺžkou trvania účinku. Jednotlivé rozdiely v ich charakteristikách sú znázornené v tab. 2–4. Popisované vedľajšie nežiaduce účinky liečby sú častejšie prítomné pri liečbe nižšími triedami betablokátorov. Pri liečbe treťou triedou betablokátorov tieto vedľajšie nežiaduce účinky už nie sú vyznačené.
Všeobecná obava použiť betablokátory vyplýva predovšetkým z obavy z možných známych nežiaducich účinkov, evidovanými pri ich dlhodobej aplikácii, a to predovšetkým vo vzťahu k metabolizmu glycidov, lipidov a kyseliny močovej.
V posledných rokoch rezonuje problém s asi 9% zvýšením rizika manifestácie diabetes mellitus pri dlhodobej liečbe statínmi [1]. Tento istý vedľajší účinok liečby sa dával do súvisu v literatúre aj s liečbou betablokátormi a diuretikami. Stupeň, ktorým tieto farmaká zvyšujú riziko nového diabetes mellitus 2. typu u pacientov s prediabetom (poruchou glukózovej tolerancie – IGT) a prítomnými kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi, nebol doposiaľ známy. Nedávna retrospektívna analýza štúdie NAVIGATOR však v tejto otázke priniesla jasný výsledok. Liečba diuretikami, podobne ako statínmi, vedie k urýchleniu manifestácie nového diabetes mellitus, kým liečba betablokátormi a antagonistami kalcia nie je spojená s týmto rizikom [2]. Štúdia NAVIGATOR bola veľká štúdia v kontexte randomizovaných kontrolných štúdií a trvala päť rokov. Proporcie pacientov dovtedy neliečených, predstavovali v skupine diuretík 6 346 pacientov, v skupine betablokátorov 5 640, v skupine antagonistov kalcia 6 294 a v skupine statínov 6 146 pacientov. Ak sa v priebehu kontrolných sledovaní po 12 mesiacoch u pacienta objavila hyperglykémia, bol následne vykonaný orálny glukózový tolerančný test. Liečba diuretikami a statínmi viedla k urýchleniu vzniku nového diabetes mellitus (u diuretík bol HR: 1,23 (95% CI: 1,06–1,44), u statínov bol HR: 1,32 (95% CI: 1,14–1,48). Liečba betablokátormi alebo antagonistami kalcia toto riziko nepredstavovala (u betablokátorov bol HR: 1,10 (95% CI: 0,92–1,31), u antagonistov kalcia bol HR: 0,95 (95% CI: 0,79–1,13). Závery zo štúdie NAVIGATOR teda sú, že u pacientov s prediabetom (poruchou glukózovej tolerancie – IGT) a prítomnými rizikovými faktormi kardiovaskulárnych ochorení, iba liečba diuretikami a statínmi vedie ku zvýšenému riziku vzniku nového diabetes mellitus [2].
Nové výsledky pri sledovaní vplyvu liečby betablokátormi u pacientov so stabilnou anginou pectoris priniesli detailné sledovania iba v tomto roku. Celkom nedávne analýzy u pacientov s novodiagnostikovanou koronárnou chorobou srdca ukázali, že prínos liečby betablokátormi je predovšetkým v podskupine pacientov po prekonaní čerstvého infarktu myokardu [3].
V meta‑analyze na viac ako 26 000 pacientov, ktorí boli prepustení z hospitalizácie po prvej koronárnej príhode (definované ako akútny koronárny syndróm alebo koronárna revaskularizácia), liečba betablokátorom vedie k 10% zníženiu rizika mortality a 8% zníženiu rizika úmrtia na infarkt myokardu. Tento benefit je prítomný ale iba u pacientov po čerstvom infarkte myokardu. Medicína dôkazov liečby betablokátorom u pacientov so stabilnou koronárnou chorobou srdca, hoci je v odporúčaniach, nemá podporu v randomizovaných klinických štúdiách (je to teda odporučenie IIb). Takáto liečba znižuje iba anginu pectoris, ale neznižuje kardiálne príhody. Tento priaznivý klinický účinok bol iba extrapolovaný zo štúdií po infarkte myokardu a srdcovým zlyhaním z výsledkov štúdií, ktoré boli uskutočnené pred viac ako 20 rokmi. Odvtedy sa však kardiovaskulárna medicína významne zmenila, a to predovšetkým zavedením primárnej PCI, ale tiež zavedením potentnej liečby antitrombotikami a statínmi [4].
Nové výsledky priniesla osemročná analýza z poisťovne Kaiser Permanente (Severná Karolína) u 26 793 poistencov hospitalizovaných pre NSTEMI, STEMI alebo NAP, ktorí boli kardiochirurgicky riešení revaskularizáciou (CABG alebo PCI). Z tejto skupiny pacientov dostalo 19 843 betablokátor do siedmich dní po prepustení po koronárnej príhode. V sledovanom období 3,7 roka 6 968 pacientov zomrelo alebo dostalo reinfarkt. Ak boli pacienti rozdelení do dvoch sledovaných skupín (po čerstvom infarkte alebo bez neho), benefit liečby betablokátorom bol iba v skupine po čerstvom infarkte myokardu. Tam bol zistený významný 15% pokles rizika úmrtia a 13% pokles úmrtia na infarkt myokardu. V druhej skupine pacientov so stabilnou koronárnou chorobou nebol zistený žiadny benefit. Toto sledovanie iba potvrdilo už dávnejšie výsledky z registra REACH z roka 2012 u 44 708 pacientov [5]. Pre súčasnú klinickú prax je potrebné povedať, že liečba betablokátorom aj v tejto podskupine pacientov nepredstavuje riziko a stále vedie k úľave symptomatickej anginy pectoris. Je to napokon zakotvené aj v posledných odporúčaniach ACC (American College of Cardiology) i ESC (European Society of Cardiology): liečba betablokátorom po dobu troch rokov po klinickej koronárnej príhode je indikovaná spolu s antitrombotickou liečbou, liečbou statínom a ACEI, ktoré všetky zlepšujú prognózu pacientov. V odporúčaniach AHA (American Heart Association) v sekundárnej prevencii v dlhodobej liečbe je odporúčanie na úrovni IIa a pre pacientov s koronárnou alebo inou vaskulárnou chorobou na úrovni IIb. V odporúčaniach ESC v triede I sa liečba betablokátorom odporúča v podskupine so zníženou funkciou ľavej komory [6].
Pre súčasnú klinickú prax je tiež potrebné povedať, že v našich podmienkach je liečba indikovaná častejšie aj pre pacientov, ktorí prekonali nerozpoznaný infarkt myokardu, alebo kde nebola z nejakého dôvodu dostupná intervenčná liečba PCI alebo CABG.
V súčasných odporúčaniach ACCF/ AHA pre liečbu pacientov so STEMI má perorálna liečba betablokátorom v prvých 24 hod indikáciu triedy I. Intravenózna liečba betablokátorom má triedu IIa u pacientov s hypertenziou alebo u tých, ktorí majú ischémiu myokardu. Avšak väčšinu údajov o takejto liečbe máme ešte spred doby reperfúznej liečby, kedy sa ešte nepoužívali v tejto indikácii statíny a antitrombotiká [7].
Iba celkom nedávno bola publikovaná meta‑analyza zo 60 klinických štúdií na 102 003 pacientoch, ktorá mení náš pohľad na liečbu betablokátorom aj u pacientov po prekonanom infarkte myokardu [8]. Pacienti boli stratifikovaní na dve skupiny: „reperfúznu“ a „nereperfúznu“. V ,,reperfúznej“ skupine (12 štúdií so 48 806 pacientmi z posledného obdobia) boli pacienti liečení trombolýzou a intervenčnými zákrokmi, vrátane medikamentóznej liečby statínom a antitrombotikami.
V „predreperfúznej“ dobe, kde dominovali štúdie s i.v. betablokátormi, bolo významné 14% zníženie relatívneho rizika celkovej mortality, 13% zníženie kardiovaskulárnej mortality, 22% zníženie infarktu myokardu a 12% zníženie relatívneho rizika anginy pectoris. V tomto období nebolo dokumentované zvýšenie rizika srdcového zlyhania alebo kardiogénneho šoku.
V „reperfúznej“ skupine už nebol dokázaný mortalitný benefit, ale 28% redukcia infarktu myokardu a 20% anginy pectoris. Napriek týmto výsledkom bolo o 10 % vyššie riziko srdcového zlyhania a o 29 % vyššie riziko kardiogénneho šoku. V uvedenej analýze bola zahrnutá aj štúdia METOCARD, ktorá sledovala včasné použitie intravenózne podaného metoprololu pred primárnou PCI oproti p.o. metoprololu po PCI (tak ako je to zakotvené v klinických odporúčaniach). V štúdii sa ukázal benefit včasného i.v. podaného metoprololu pre zlepšenie prognózy pacientov, vrátane zvýšenia ľavokomorovej ejekčnej frakcie a zníženia počtu hospitalizácií pre srdcové zlyhávanie. Limitom tejto štúdie však bolo, že sledovala časovanie liečby betablokátorom a nie porovnanie liečebných stratégií betablokátora oproti liečbe bez betablokátora. Analýza podľa kritéria použitia/ nepoužitia reperfúznych intervencií zrejme nemala dostatočnú silu na dôkaz mortalitných rozdielov, ale zo štúdií zo súčasného obdobia liečba betablokátorom nepotvrdila významné ovplyvnenie rozsahu jazvy v myokarde (napr. ako substrát pre fatálne komorové arytmie). Reperfúzia možno zmenšuje pravdepodobnosť tvorby jazvy, čo by mohlo čiastočne zodpovedať za rozdiely v spomenutých dvoch obdobiach sledovania liečby. V dobe reperfúznej liečby sa však zlepšenie pomeru riziko/ benefit liečby betablokátorom z hľadiska kardiogénneho šoku a srdcového zlyhávania nepreukázalo.
Ďalšiu dôležitú skupinu predstavujú pacienti, ktorí sú indikovaní na bypassovú operáciu. Aj v tejto skupine liečba betablokátorom v 30- dňovom období po operácii nevedie ku klinickému benefitu [8].
Tohto roku boli publikované ako Americké, tak aj Európske odporúčania pre nekardiologické chirurgické operácie. Po známej nedávnej afére, kedy bol z Erasmus Medical Center v Rotterdame okamžite suspendovaný prof. Don Poldermans (mimochodom bývalý predseda ESC odporúčaní z roku 2009) za falšovanie výsledkov (zvl. v štúdiách DECREASE s bisoprololom), nezávislá komisia po ich retrakcii znovu prehodnotila otázku vplyvu použitia betablokátorov na nekardiálnu chirurgickú operáciu. Obe spoločnosti prehodnotili úlohu liečby betablokátormi v tejto indikácii v období po štúdiách DECREASE.
Obe spoločnosti odporúčajú pokračovať v liečbe pacientov, ktorí idú na operáciu, ak betablokátory brali chronicky (trieda I,B). Američania odporúčajú začatie perioperačnej betablokády u pacientov so stredným rizikom a rizikom ischémie myokardu (trieda IIb,C). Podobne u pacientov s troma a viac rizikovými faktormi, s diabetes mellitus, srdcovým zlyhávaním alebo s ischemickou chorobou srdca (IIb,B). U pacientov bez rizikových faktorov zahájenie liečby betablokátormi pred operáciou neprináša benefit [9]. Podobne Európska kardiologická spoločnosť a Európska anesteziologická spoločnosť neodporúčajú liečbu betablokátorom u pacientov bez prítomného rizika, nakoľko neznižuje riziko kardiálnych komplikácií, dokonca ho môže aj zvýšiť. U pacientov s vysokým rizikom po reanalýze a vylúčení výsledkov Poldermanových štúdií DECREASE je podpora v medicíne dôkazov z nerandomizovaných štúdií (na úrovni IIb) [10]. Za pozornosť stojí meta‑analyza deviatich štúdií, ktorú vlani publikovali autori z Imperial College v Londýne, keď sa vylúčili už spomenuté štúdie DECREASE I a IV. Dovtedy najväčšia štúdia bola POISE, ktorá tak isto nepreukázala benefit liečby betablokátorom v tejto indikácii. Výsledok bol, že perioperačná liečba betablokátorom pri nekardiálnej chirurgickej operácii zvýšila riziko úmrtia o 27 % [11].
V každodennej klinickej praxi sme často postavení pred problematiku zmeny (switch) liečby betablokátorom. Táto problematika bola už sledovaná dávnejšie a priniesla viacero zaujímavých výsledkov [12]. Štúdia COMET (The Carvedilol Or Metoprolol European Trial) preukázala, že liečba karvedilolom významne viac zlepšila prežívanie pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním než liečba metoprololom tartrátom. Preto prechod na liečbu karvedilolom priniesol pre pacienta benefit, a to pri zachovaní bezpečnosti liečby tejto vysokorizikovej skupiny pacientov [12,13]. Za rozdiely v ich účinkoch sú zodpovedné zrejme i tzv. pleiotrópne účinky rôznych molekúl betablokátorov [13,14]. Ich znášanlivosť a účinnosť v tejto skupine pacientov bola porovnateľná [15], ale ukázali sa aj niektoré prednosti vazodilatačných betablokátorov. Výhoda treťogeneračných betablokátorov, oproti nižším triedam, bola potvrdená vo viacerých štúdiách [15]. V meta‑analyze randomizovaných priamych porovnávacích štúdii u pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním so zníženou funkciou ľavej komory v porovnaní s atenololom, bisoprololom, metoprololom a nebivololom preukázal karvedilol najvyšší prínos aj v ovplyvnení celkovej mortality [16].
Dlho diskutovaná otázka o mieste liečby skupinou betablokátorov v skupine pacientov s nekomplikovanou hypertenziou bola rozriešená publikovaním najnovších odporúčaní ESC/ ESH [17]. Betablokátory predstavujú skupinu liečiv, ktorá môže byť indikovaná aj v monoterapii, aj v kombinovanej liečbe už v prvej línii [18]. Dokázalo sa totiž, že v liečbe artériovej hypertenzie je dôležitejšie samotné zníženie hodnôt krvného tlaku na požadované hodnoty (do 140/ 90 mm Hg) než druh použitého antihypertenzíva (zo známych šiestich tried antihypertenzív) [17]. Preferenciu použitia vazodilatačných betablokátorov však môžu ovplyvniť nové poznatky o ich vplyve na centrálny krvný tlak, endotelovú funkciu, či progresiu ochorenia. Táto skupina totiž preferenčne zlepšuje centrálnu hemodynamiku a znižuje artériovú tuhosť nezávisle od ich zníženia krvného tlaku v porovnaní s konvenčne používanými selektívnymi betablokátormi [18]. Karvedilol v tomto kontexte preukázal kardioprotektívne vlastnosti a je možné ho použiť aj u pacientov s artériovou hypertenziou a metabolickým syndrómom či manifestným diabetes mellitus [19,20]. Preukázal priaznivé účinky aj z hľadiska glykemickej kontroly, inzulínovej senzitivity i lipidového metabolizmu ako v monoterapii, tak i kombinovanej liečbe nezávislé od hodnôt krvného tlaku [21]. V štúdii GEMINI liečba metoprololom viedla k nepriaznivým metabolickým účinkom (vrátane vzostupu PAI‑1 a inzulínovej rezistencie) v porovnaní s liečbou karvedilolom [22].
Karvedilol je vhodnejší aj u pacientov s ďalšími komorbiditami, ako sú pacienti so spoluprítomnou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc [23] či chronickým obličkovým ochorením [24].
Za jeden z najvýznamnejších faktorov v liečbe hypertenzie treťogeneračnými betablokátormi je možné považovať aj to, že významne ovplyvňujú nielen systémový, ale aj centrálny aortálny krvný tlak. Za týmto efektom je možné vidieť i následné významné benefity liečby, ktoré betablokátor/ komparátor (atenolol) nedokázal ovplyvniť. Tieto vplyvy sledovala štúdia CENTRAL [25]. Karvedilol v porovnaní s atenololom má výraznejší priaznivý vplyv na amplifikáciu pulzného tlaku a augmentačný index, viac zvyšuje roztiahnuteľnosť artérie a znižuje výšku reflexnej vlny. Okrem vplyvu na centrálny aortálny krvný tlak [26] liečba karvedilolom vedie aj ku priaznivému ovplyvneniu sympatikovej nervovej aktivity [27–29]. Kým u starších tried betablokátorov sa preukázal ich menší prínos v ovplyvnení kardiovaskulárnej a celkovej mortality a výskytu cievnej mozgovej príhody než u triedy antihypertenzív zasahujúcich do renin‑angiotenzinaldosteronoveho systému, tretia generácia betablokátorov prináša aj v tomto kontexte požadovaný benefit [30].
Záverom je možné zhrnúť, že tretia generácia vazodilatačných betablokátorov má významné aditívne vlastnosti, ktoré ich predurčujú k použitiu v klinickej farmakoterapii aj v súčasnosti.
Karvedilol nemá kardiodepresívny účinok, zlepšuje koronárny i periférny prietok, znižuje centrálny aortálny tlak, optimalizuje prácu srdca bez navodenia významnej bradykardie, zlepšuje elektrickú stabilitu srdca a má antiarytmický efekt. Má výhodné metabolické i pleiotrópne účinky, zlepšuje endotelovú funkciu, má protizápalové vlastnosti a tým aj komplexný antiaterogénny účinok na cievnu stenu.