2014/02
Nové perspektívy boja proti diabetu 2. typu – inhibítory sodikovo-glukózového transportéra 2
MUDr. Daša Skripová, PhD.
Súč Klin Pr 2014; 2: 21–28
Súhrn
Inhibítory sodikovo‑ glukózového transportéra 2 (SGLT2) sú novou skupinou antidiabetík, ktorých mechanizmus účinku ovplyvňuje jeden z patomechanizmov vzniku diabetu 2. typu, a to zvýšenú spätnú reabsorbciu glukózy v obličkách. Blokáda SGLT2 transportérov v proximálnych tubuloch obličiek zvyšuje vylučovanie glukózy močom, čím dochádza k zníženiu glykémie nalačno a po jedle, bez zvýšenia rizika hypoglykémie. Dáta z viacerých klinických štúdií dokazujú, že okrem zlepšenia glykemickej kontroly, SGLT2 inhibítory znižujú telesnú hmotnosť, a to aj z dlhodobého hľadiska. Okrem toho majú potenciál pozitívne pôsobiť na glukotoxicitu, inzulínovú rezistenciu, krvný tlak a lipidový profil. Dostupné dáta zo štúdií svedčia aj o ich dobrej tolerancii. Určitá opatrnosť v ich preskribcii vo svetle doteraz známych nežiaducich účinkov a rizík je však potrebná, najmä čo sa týka rizika infekcií močovopohlavných ciest. To, aké presné miesto tieto farmaká zaujmú v stratégii boja proti diabetu 2. typu ukážu až nasledujúce roky.
Kľúčové slová
diabetes mellitus 2. typu – SGLT2 inhibítory – dapagliflozin
Summary
A new perspective in the fight against diabetes mellitus type 2: sodium‑ glucose transporter 2 inhibitors. Sodium‑ glucose transporter 2 (SGLT2) inhibitors are a new family of antidiabetic medicines, using a mechanism of action which influences one of the pathomechanisms for diabetes mellitus type 2 development, namely increased glucose reabsorption in the kidneys. Blockage of the SGLT2 transporters in the renal proximal tubules increases glycosuria, resulting in a reduction in both fasting and postprandial glycaemia, without increased risk of hypoglycemia. Data from several clinical studies showed that in addition to improved glycaemic control, SGLT2 inhibitors also reduce the body weight, in the long term perspective too. Furthermore, they have the potential to reverse glucose toxicity, and to improve insulin resistance, blood pressure and lipid profile. Available data from the studies also suggest thein good tolerability profile. However, clinicians should prescribe these medicines with caution in light of known adverse effects and risks, particularly concerning the risk of urogenital infections. Over the next few years we will see the precise role these agents will play in the strategy of the fight against diabetes mellitus type 2.
Keywords
diabetes mellitus type 2 – SGLT2 inhibitors – dapagliflozin
Úvod
Diabetes mellitus je jedným z najčastejších, najzávažnejších a ekonomicky najnáročnejších chronických ochorení súčasnosti. Z celej populácie na zemeguli trpí touto chorobou približne 382 mil. ľudí, ďalších 50 % jedincov z tohto počtu o tejto chorobe nevie. Predpokladá sa, že do roku 2035 počet diabetikov vzrastie na takmer 600 mil. [1]. V dôsledku akútnych a chronických komplikácií, diabetes významne zhoršuje morbiditu, mortalitu a zhoršuje kvalitu života pacientov. V súčasnosti je cukrovka hlavnou príčinou slepoty, zlyhania obličiek, ako aj amputácií na dolných končatinách z iných ako poúrazových príčin [2].
Všeobecným zmyslom liečby cukrovky je včasnou, správnou a dôslednou liečbou zabrániť vzniku dlhodobých komplikácií diabetu, prípadne, keď už vznikli, spomaliť ich vývoj. Viacero štúdií dokázalo, že každé zníženie glykovaného hemoglobínu (HbA1c) o 1 % zníži riziko mikrovaskulárnych komplikácií diabetu o približne 35 % [2]. Aj napriek širokému spektru v súčasnosti dostupných antidiabetík, značná časť chorých s diabetom stále nedosahuje cieľové hodnoty glykovaného hemoglobínu a podiel diabetikov s HbA1c pod 7 % (podľa DCCT) je necelých 40 % [3,4]. Hľadanie nových liečebných možností je preto v oblasti diabetológie rozvinuté natoľko, že samotný odbor je jedným z najprogresívnejších v internej medicíne. V posledných rokoch sa vo vývoji a v súčasnosti už aj v klinickej praxi objavuje nová skupina farmák, označovaných ako SGLT2 inhibítory.
Úloha obličiek v metabolizme glukózy
Obličky zaisťujú glykolýzu, z 20 % glukoneogenézu a za deň prefiltrujú a spätne reabsorbujú asi 180 g glukózy [5]. Deje sa tak mechanizmom sekundárne aktívneho transportu (kotransportu) glukózy so sodíkovými iónmi. Deväťdesiatpäť percent glukózy sa reasorbuje v segmente 1 proximálneho tubulu obličiek prostredníctvom SGLT2 (Sodium‑ Glucose Linked Transporter), s vysokou kapacitou a nízkou afinitou. Zvyšných 10 % obstaráva SGLT1 v segmente 3, ktorý má voči glukóze nízku kapacitu a vysokú afinitu. Rozdiel medzi SGLT1 a SGLT2 nie je len v kapacite a afinite ku glukóze, ale aj v špecificite k substrátu a lokalizácii transportérov. SGLT2 transportér sa nachádza výhradne iba v tubule obličiek, jeho blokáda je preto klinicky bezpečná. SGLT1 sa vyskytuje vo viacerých tkanivách, napr. v myokarde, mozgu, v tenkom čreve, kde vykonáva viaceré funkcie (v tenkom čreve má význam pri vstrebávaní glukózy a galaktózy). Blokáda SGLT1 nie je preto žiaduca (obr. 1) [6]. Z tubulárnych buniek prechádza molekula glukózy pasívne po koncentračnom gradiente. Pri tomto transporte využíva transportnú molekulu GLUT; v segmente S1 je GLUT2, v segmente S3 je GLUT1 transportér. Oba transportéry majú zhodnú funkciu, a to transportovať glukózu z tubulárnych buniek do interstícia, odkiaľ následne vstupuje do krvných kapilár [5]. Existuje určitá koncentrácia glukózy v krvi (resp. v primárnom moči), ktorá spomínané transportné systémy plne saturuje, následkom čoho vzniká glykozúria. Táto koncentrácia sa nazýva obličkový prah pre glukózu (transportné maximum) a pohybuje sa okolo 10–15 mmol/ l [7]. V klinike sa stretávame so zníženou reabsorbčnou kapacitou pre glukózu u familiárnej renálnej glykozúrie. Naopak, u diabetikov 2. typu dochádza paradoxne k zvýšeniu transportného maxima pre glukózu, aj napriek tomu, že je glukózy v tele nadbytok. Príčinou je zmnoženie počtu SGLT2/SGLT1 v epiteloch tubulov [8]. Nesporne tým hrajú obličky aj určitú úlohu pri etiopatogenéze vzniku a rozvoja diabetu 2. typu.
SGLT 2 inhibítory (glifloziny)
Mechanizmus účinku
Glifloziny sú vysoko selektívne inhibítory spoločného transportéru pre sodík a glukózu (SGLT2). Zlepšujú plazmatické koncentrácie glukózy ako nalačno, tak po jedle tým, že znižujú reabsorbciu glukózy v obličkách, čo vedie k vylučovaniu glukózy močom. Množstvo glukózy odstránené týmto mechanizmom závisí od koncentrácie glukózy a glomerulárnej filtrácie (GF). Glifloziny nemajú vplyv na normálnu endogénnu tvorbu glukózy ako reakciu na hypoglykémiu, účinkujú nezávisle na sekrécii a účinku inzulínu.
Z histórie až po súčasnosť
Glifloziny boli pomenované podľa florizinu (gli‑flo), ktorý bol v roku 1835 izolovaný z kôry jabloňového a čerešňového stromu [9]. Florizin je neselektívny inhibítor SGLT; okrem blokády SGLT2, inhibuje aj SGLT1 v tenkom čreve. Pre jeho neselektívny účinok na SGLT je farmakoterapeutické využitie florizinu u ľudí limitované (spôsobuje malabsorbciu glukózy a galaktózy). Chemická štruktúra florizinu pozostáva z glukózovej časti, ktorá je zodpovedná za väzbu na SGLT2 transportér a postranného fenolového reťazca, ktorý sprostredkuje inhibíciu SGLT2 (obr. 2 – vľavo). Glukózová časť je s fenolovou časťou spojená prostredníctvom kyslíkovej väzby (O‑glucozide linkage) [10].
V 90. rokoch minulého storočia sa na základe modelovania molekuly florizinu objavilo niekoľko analógov tzv. “O‑glucozide linkage glifloziny”, ktoré však boli in vivo veľmi nestabilné. Príčinou ich nestability bola hydrolýza “O‑väzby” enzýmom B‑ glukozidáza [11]. Nahradením kyslíka za uhlík vznikajú stabilnejšie tzv. „C‑glukoside linkage glifloziny” a to dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin a iné. Prehľad SGLT2 inhibítorov znázorňuje tab. 1.
Dapagliflozin
Dapagliflozin (chemický vzorec na obr. 2 – vpravo), je vysokoselektívny SGLT2 inhibítor. Je schválený k podávaniu v dávke 10 mg raz denne u dospelých pacientov s diabetes mellitus 2. typu v monoterapii a/ alebo kombinovanej liečbe (vrátane inzulínu) [13].
Farmakokinetické vlastnosti a použitie u zvláštnych populácií
Základné farmakokinetické vlastnosti dapagliflozinu zhrňuje tab 2.
Dapagliflozin sa neodporúča podávať u pacientov so stredne závažným a závažným renálnym postihnutím pre znížený glykozurický efekt, liečbu je potrebné prerušiť ak dôjde k poklesu GF < 60 ml/min/1,73m2. U pacientov so závažným hepatálnym postihnutím (Child‑ Pugh trieda C) sa odporúča iniciovať liečbu v redukovanej dávke, pri dobrej tolerancii je možná liečba v plnej dávke. Z hľadiska ďalších špecifických podskupín pacientov neboli farmakokinetické vlastnosti dapagliflozinu zásadne ovplyvnené vekom, pohlavím, telesnou hmotnosťou ani rasou. Je však možné očakávať zvýšenie expozície dapagliflozinu v dôsledku zníženia renálnych funkcií v závislosti na veku. Zahajovanie liečby u pacientov nad 75 rokov sa neodporúča, rovnako ako u detí, u ktorých nebola farmakokinetika študovaná [13].
Klinické skúsenosti
V registračných štúdiách fázy III bol hodnotený účinok dapagliflozinu v monoterapii a v kombinovanej liečbe s metforminom, derivátom sulfonylurey, pioglitazonom, či inzulínom. Ďalej bol dapagliflozin porovnaný s účinkom glipizidu ako pridaná liečba k metforminu a špeciálne štúdie hodnotili jeho účinok pri miernom poškodení obličiek.
Ferrannini et al v 24 týždňov trvajúcej štúdii so 485 diabetikmi 2. typu, nedostatočne kompenzovanými diétou a režimovými opatreniami, zisťovali účinnosť a bezpečnosť dapagliflozinu v monoterapii v troch rôznych dávkach (2,5 mg, 5 mg a 10 mg denne). V porovnaní s placebom všetky dávky dapagliflozinu po 24 týždňoch viedli k štatisticky významnému zníženiu HbA1c (–0,58 %, –0,77 %, –0,89 % vs placebo –0,23 %). Urogenitálne infekcie sa vyskytovali častejšie v skupine liečenej dapagliflozinom, výskyt hypoglykémií bol porovnateľný v oboch skupinách [14]. V podskupine pacientov, ktorí mali bazálnu hodnotu HbA1c ≥ 9 % (podľa DCCT) bolo po 24 týždňoch zníženie glykovaného hemoglobínu v skupine liečenej dapagliflozinom ešte výraznejšie (2,5 mg: –1,23 %, 5 mg: –1,98 %, 10 mg: –1,9 %) vs placebo (+0,16 %) [14].
Bailey et al zisťovali účinnosť a bezpečnosť troch dávok dapagliflozinu (2,5 mg, 5 mg a 10 mg) pridaných k metforminu (≥ 1 500 mg/ deň) u 546 pacientov s diabetes mellitus 2. typu nedostatočne kompenzovaných monoterapiou metforminom po dobu 24 týždňov a neskôr aj 102 týždňov [15,16]. Po 24 týždňoch liečby všetkými troma dávkami dapagliflozinu došlo k štatisticky signifikantnému zníženiu HbA1c oproti bazálnej hodnote nasledovne (–0,67 %, –0,7 %, –0,84 %) [15]. Po 102 týždňoch liečby boli zmeny v porovnaní s úvodnou hodnotou HbA1c +0,02 % pre placebo, –0,48 % pre dapagliflozin 2,5 mg, –0,58 % pre dapagliflozin 5 mg a –0,78 % pre dapagliflozin 10 mg. Všetky tri dávky dapagliflozinu po 102 týždňoch znížili hladinu glykémie nalačno o 1,07–1,47 mmol/ l a telesnú hmotnosť o 1,1–1,74 kg, na rozdiel od placeba. Mykotické infekcie genitálu sa vyskytli častejšie pri liečbe dapagliflozinom v porovnaní s placebom (11,7–14,6 % pre dapagliflozin vs 5,1 % pre placebo), aj infekcie močových ciest boli v dapagliflozinovej skupine častejšie (8,0 % až 13,3 % pre dapagliflozin a 8,0 % pre placebo) [16].
Cieľom dvoch polročných štúdií autorov Henry et al bolo porovnať účinnosť a bezpečnosť iniciálnej kombinácie dapagliflozinu s metforminom XR s monoterapiou dapagliflozinom, a monoterapiou metforminom XR (titrovaného do dávky 2 000 mg) u diabetes mellitus 2. typu nedostatočne kompenzovaných diétou a cvičením. Prvá štúdia hodnotila dapagliflozin v dávke 5 mg, druhá v dávke 10 mg. Kombinácia dapagliflozin 5 mg a metformin XR bola takmer dvojnásobne účinnejšia v znížení HbA1c v porovnaní s monoterapiou dapagliflozinom resp. metforminom XR (–2,05 %, –1,19 %, resp. –1,35% vs východisková hodnota). V dávke 10 mg dapagliflozinu to bolo (–1,98 %, –1,45 % a –1,44 % vs východisková hodnota). Kombinovaná liečba metforminu XR s dapagliflozinom bola v obidvoch štúdiách účinnejšia aj v redukcii telesnej hmotnosti v porovnaní s monoterapiou metforminom XR. Dapagliflozin v dávke 10 mg bol rovnako účinný v znížení HbA1c ako metformin XR 2 000 mg. Urogenitálne infekcie sa vyskytovali triaž štyrikrát častejšie pri liečbe dapagliflozinom (v monoterapii aj v kombinácii s metforminom XR) v porovnaní s monoterapiou metforminom XR [17].
Rosenstock et al u 420 diabetikov 2. typu nedostatočne kompenzovaných monoterapiou pioglitazonom v dávke ≥ 30 mg zisťovali účinnosť dapagliflozinu 5 mg a 10 mg pridaných do kombinácie k pôvodnej liečbe. Po 24 týždňoch liečby došlo pri dávke dapagliflozin 5 mg k poklesu HbA1c o 0,4 % a o 0,55 % pri dávke dapagliflozin 10 mg. Pokles hmotnosti bol po 48 týždňoch polovičný v skupine liečenej pioglitazonom v porovnaní s kombináciou dapagliflozin a pioglitazon (–0,7 až –1,4 kg vs –3 kg). Výskyt hypoglykémií bol v oboch ramenách nízky, častejšie ako pri monoterapii pioglitazonom sa v dapagliflozinovej skupine vyskytli genitálne infekcie (8,6– 9,2 % vs 2,9 %), výskyt močových infekcií bol pre dapagliflozin 5,0– 8,5 % vs 7,9 % pre placebo. Pacienti liečení kombináciou dapagliflozin a pioglitazon mali nižší výskyt edémov v porovnaní s monoterapiou pioglitazonom (2,1– 4,3 % vs 6,5 %) [18].
Autori Strojek et al v 24-týždňovej štúdii zisťovali účinok pridania dapagliflozinu v troch dávkach 2,5 mg, 5 mg a 10 mg denne ku glimepiridu v dávke 4 mg/ deň u 597 pacientov s diabetes mellitus 2. typu nedostatočne kompenzovaných monoterapiou glimepiridom. Pri všetkých troch dávkach dapagliflozinu došlo k signifikantnému zníženiu HbA1c oproti bazálnej hodnote (–0,58 %, –0,63 %, –0,82 %) vs placebo (–0,13 %). Liečba dapagliflozinom bola účinnejšia ako placebo aj na zníženie glykémie nalačno a telesnej hmotnosti. V placebovej vs dapagliflozinovej skupine bol nižší výskyt hypoglykémií (4,8 % vs 7,1–7,9 %), genitálnych (0,7 % vs 3,9– 6,6 %) a močových infekcií (6,2 % vs 3,9–6,9 %). U žiadneho pacienta sa nevyskytla pyelonefritída [19]. Predĺženie tejto štúdie na 48 týždňov ukázalo, že liečba dapagliflozinom v kombinácii s glimepiridom je dlhodobo účinná v znižovaní HbA1c, telesnej hmotnosti a zároveň aj dobre tolerovaná. Zmena v hladinách HbA1c po 48 týždňoch liečby všetkými troma dávkami dapagliflozinu bola –0,41 %, –0,56 %, –0,73 % vs –0,04 % pri placebe. V placebovej vs dapagliflozinovej skupine bol výskyt závažných nežiaducich účinkov 8,9 % vs 8,6–11 %, výskyt hypoglykémií 6,8 % vs 9,7–11,3 % a výskyt genitálnych infekcií 1,4 % vs 5,2–8,6 % [20].
Wilding et al v 48-týždňovej štúdii hodnotili účinnosť a bezpečnosť pridania dapagliflozinu (2,5 mg, 5 mg, 10 mg) k inzulínu v dávke 30 IU ± 2 PAD u 800 diabetikov 2. typu. Po 48 týždňoch došlo k štatisticky signifikantnému poklesu HbA1c v porovnaní s placebom pri všetkých troch dávkach dapagliflozinu nasledovne: –0,40 %, –0,49 %, –0,57 %. Denná dávka inzulínu v dapagliflozinovom ramene poklesla o 0,63 až 1,95 IU, v placebovom ramene stúpla o 5,65 IU. Dapagliflozin znížil v tejto štúdii hmotnosť o 0,92– 1,91 kg. V porovnaní s placebom mali pacienti liečení dapagliflozinom vyšší výskyt hypoglykémií (56,6 % vs 51,8 %) a vyšší výskyt genitálnych a močových infekcií (9,0 % vs 2,5 %, resp. 9,7 % vs 5,1 %) [24]. Predĺženie spomínanej štúdie ukázalo, že účinok dapagliflozinu na zníženie HbA1c a hmotnosti pretrvával aj po dvoch rokoch liečby [21,22].
V štúdii Nauck et al bol porovnaný účinok dapagliflozinu v dávke 10 mg s glipizidom (≥ 20 mg) u 814 pacientov s diabetes mellitus 2. typu nedostatočne liečených monoterapiou metforminom. Po 52 týždňoch došlo k rovnakému zníženiu hladín HbA1c v oboch ramenách (–0,52% oproti východiskovej hodnote) [23], navyše zníženie HbA1c pretrvávalo v oboch skupinách až po dobu 104 týždňov a bolo pri liečbe dapagliflozinom o niečo výraznejšie (–0,32 % vs –0,14 %) [24]. V ramene pacientov liečených glipizidom telesná hmotnosť stúpla a v 104 týždni dosiahla +1,36 kg. Dapagliflozin naopak hmotnosť znižoval a v 104 týždni dosiahol – 3,7 kg [24]. Výskyt hypoglykémií bol po 104 týždňoch 10- násobne nižší v skupine liečenej dapagliflozinom než v skupine liečenej glipizidom (4,2 % vs 45,8 %), naopak výskyt genitourinálnych infekcií bol v skupine s dapagliflozinom vyšší [24]. Ako jediný z gliflozinov, má dapagliflozin dáta aj z dlhoročných pozorovaní. Štvorročná kombinovaná liečba dapagliflozin + metformin vs glipizid + metformin bola v redukcii HbA1c účinnejšia (dapagliflozin: – 0,1 % vs glipizid: +0,2 %), pričom zmena medzi skupinami bola 0,3 %. Dlhodobý bol aj redukčný účinok dapagliflozinu v porovnaní s glipizidom (3,95 kg vs +1,12 kg), rozdiel medzi ramenami bol ku koncu štvorročného sledovania až 5,07 kg (95% CI: –6,21 až –3,93 kg). Dapagliflozin, nie však glipizid, mal antihypertenzívny efekt (rozdiel medzi ramenami –3,7 mm Hg, 95% CI: –5,9 až –1,4) [25].
Canagliflozin
Canagliflozin je dostupný ku klinickému použitiu v USA od roku 2013 [26], v Európe bol Európskou liekovou agentúrou (EMA) schválený o niečo neskôr. Podáva sa v dávkach 100 a 300 mg denne, úvodná dávka 100 mg sa odporúča u pacientov s GF < 60 ml/ min/ 1,73m2 alebo užívajúcich kľučkové diuretiká, či starších ako 75 rokov. Pre malú účinnosť nie je odporučené jeho podávanie v prípade závažnej renálnej dysfunkcie (GF < 30 ml/ min/ 1,73m2) a u dialyzovaných pacientov [27].
V rámci klinického programu registračných štúdií fázy III označovaných ako CANTATA (CANagliflozin Treatment And Trial Analysis) bola testovaná jeho účinnosť a bezpečnosť ako v monoterapii, tak v kombinácii s metforminom, metforminom a sulfonylureou, metforminom a pioglitazonom a inzulínom.
Stenlöf et al v 26-týždňovej štúdii u 584 diabetikov 2. typu nedostatočne liečených režimovými a diétnymi opatreniami hodnotili účinnosť a bezpečnosť canagliflozinu podávaného v monoterapii v dávke 100 mg a 300 mg denne. Obe dávky signifikantne znížili hladinu HbA1c (–0,77 % canagliflozin 100 mg, –1,03 % canagliflozin 300 mg vs +0,14 % placebo) [28]. V dvoch porovnávacích štúdiách bolo zistené, že canagliflozin v dávkach 100 mg a 300 mg podávaný raz denne bol ekvivalentný v účinku na glykemické parametre ako glimepirid a sitagliptin, užívané v maximálnych dávkach [29,30]. Canagliflozin v dávkach 100 mg a 300 mg denne bol však účinnejší v znížení hmotnosti ako glimepirid (– 3,7 kg, – 4,0 kg vs +0,7 kg) [30]. Podľa výsledkov mnohých klinických štúdií, bola liečba canagliflozinom vo všeobecnosti dobre tolerovaná, najčastejším nežiaducim účinkom boli infekcie genitálneho traktu [30,31]. V súčasnosti prebieha tiež štúdia CANVAS (CANagliflozin cardio‑ Vascular Assessement Study), ktorej cieľom je zhodnotenie kardiovaskulárnej bezpečnosti canagliflozinu [32].
Empagliflozin
Aj ďalší z radu SGLT 2 inhibítorov prichádzajúcich v blízkej budúcnosti do klinickej praxe, empagliflozin, dokázal v štúdiách významne znížiť hladinu glykovaného hemoglobínu, telesnej hmotnosti a krvného tlaku ako v monoterapii, tak v kombinovanej liečbe s inzulínom, či metforminom [33–35].
Ak sa pridal empagliflozin (10 mg, 25 mg denne) k bazálnemu inzulínu, po 78 týždňoch významne znížil HbA1c (10 mg: –0,48 %, 25 mg: –0,64 %, placebo: –0,02 %) a telesnú hmotnosť (10 mg: –2,2 kg, 25 mg: –2,0 kg, placebo: +0,7 kg) [34].
Ferrannini et al v 78-týždňovej štúdii hodnotili dlhodobú účinnosť a bezpečnosť liečby empagliflozinom v dvoch dávkach (10 mg a 25 mg denne) v monoterapii, alebo po pridaní k metforminu vs monoterapia metforminom vs sitagliptin ± metformin. Po 90 týždňoch došlo monoterapiou empagliflozinom k redukcii HbA1c o 0,34 % a 0,63 %, ak sa empagliflozin pridal k metforminu bol účinnejší v znížení HbA1c ako sitagliptin (–0,56 % vs –0,40 %). Empagliflozin v monoterapii po 90 týždňoch znížil telesnú hmotnosť o 2,2–4 kg, metformin o 1,3 kg, sitagliptin o 0,4 kg [35]. Infekcie genitálu boli u pacientov liečených emgliflozinom v počte 3–5,5 %, metforminom 1,8 % a v sitagliptinovej skupine sa vôbec nevyskytli. Infekcie močových ciest sa vyskytli rovnako často počas liečby empagliflozinom (3,8–12,7 %) ako sitagliptinom (12,5 %), iba v 3,6 % sa vyskytli počas liečby metforminom. Táto štúdia zároveň potvrdila dlhodobú účinnosť empagliflozinu na zníženie HbA1c a telesnej hmotnosti.
Neglykemické účinky gliflozinov
Redukčný, hypotenzívny a hypolipidemický účinok
Okrem zlepšenia glykemickej kontroly majú SGLT2 inhibítory aj pomerne veľké množstvo neglykemických účinkov.
Všetky doteraz známe glifloziny v klinických štúdiách významne znižovali hmotnosť, pričom najlepšia redukcia sa dosiahla, ak sa použili v monoterapii alebo v kombinácii s metforminom. Ak sa použili v kombinácii s derivátmi sulfonylurey alebo inzulínom bol pokles hmotnosti menej výrazný. Denná strata približne 70 g glukózy v moči pozorovaná počas liečby gliflozinmi predstavuje asi 280 kcal denne, a ak sa táto strata nedopĺňa vedie k zníženiu telesnej hmotnosti o približne 1 kg za mesiac [13]. Subštúdie s gliflozinmi zamerané na analýzu zloženia tela prostredníctvom zobrazovacích vyšetrení (CT, MRI, DXA) potvrdili, že redukcia hmotnosti je spôsobená prevažne zmenšením viscerálneho a subkutánneho adipózneho tkaniva [30,36].
Diuretický účinok gliflozinov, ktorý vzniká zvýšením exkrécie nátria navodenej glykozúriou je mierny a predstavuje 150 ml až 400 ml denne. Dapagliflozin v dávke 10 mg v monoterapii i v kombinácii s ďalšími antidiabetikami znížil systolický tlak v priemere o 4,4 mm Hg a diastolický tlak o 2,1 mm Hg [13]. Podobný účinok na zníženie krvného tlaku preukázali aj klinické štúdie s canagliflozinom a empagliflozinom.
Nepriamym účinkom gliflozinov je aj zlepšenie parametrov lipidového metabolizmu. Tento účinok sa vysvetľuje redukciou množstva subkutánneho a viscerálneho tuku. Paradoxne, canagliflozin v štúdiách fázy III zvyšoval hladiny LDL cholesterolu, v závislosti od dávky, príčina nie je doposiaľ známa. Zvýšenie LDL‑CH nebolo pozorované u iných gliflozinov, preto sa nepredpokladá, že by súviselo s farmakodynamikou SGLT2 inhibície. Súhrnný prehľad účinkov SGLT2 inhibítorov zhrňuje tab. 3.
Bezpečnosť a tolerancia SGLT 2 inhibítorov
Riziko močovopohlavných infekcií
Glykozúria zvyšuje náchylnosť k infekciám močovopohlavného systému. Početnosť infekcií močových, no najmä pohlavných ciest, bola vyššia u všetkých gliflozinov, ak sa porovnala s placebom. Ich početnosť nebola konzistentná a dosahovala v priemere 10 % z celkového počtu všetkých nežiaducich udalostí. Priemerná incidencia uroinfekcií je podľa SPC pre dapagliflozin celkovo 4,3 % proti 3,7 % pri placebe po 24 týždňoch liečby, častejšie sa infekcie vyskytovali u žien (7,7 % proti 6,6 % po placebe) a u pacientov s pozitívnou anamnézou rekurentných infekcií [13]. Močové infekcie sa vyskytovali podľa SPC častejšie aj u pacientov liečených canagliflozinom 100 mg a 300 mg vs placebo (5,9 %, 4,3 % vs 4,0 %) [27]. Takmer všetky popísané prípady uroinfekcií mali mierny a nekomplikovaný priebeh, obvykle došlo k spontánnej remisii, prípadne postačovala bežná antimikrobiálna terapia [13,27]. Metaanalýza klinických štúdií s gliflozinmi potvrdila častejší výskyt močových infekcií u pacientov liečených SGLT2 inhibítormi než placebom (OR = 1,34, 95% CI 1,03–1,74) [37].
Incidencia infekcií genitálu bola u dapagliflozinu v rozmedzí od 0,3 % do 13 % vs 0 % až 5 % v placebovej skupine [17,18,22] a bola častejšia u žien (9,7 % pre dapagliflozin vs 3,4 % pre placebo) a u subjektov s predošlou anamnézou infekcie a vyšším rizikom rekurencie infekcie. Vulvovaginálna kandidóza u žien liečených canagliflozinom 100 mg a 300 mg sa vyskytovala častejšie ako v placebovom ramene (cana 100 mg: 10,4 %, cana 300 mg: 11,4 %, placebo: 3,2 %). Väčšina infekcií sa vyskytla počas prvých štyroch mesiacov od zahájenia liečby canagliflozinom; asi 2,3 % žien malo rekurenciu infekcie. Kandidová balanitída a balanopostitída sa vyskytovala vo frekvencii 4,2 % a 3,7 % u mužov liečených canagliflozinom 100 mg a 300 mg v porovnaní s 0,6 % mužov liečených placebom. Recidívu infekcie malo 0,9 % mužov, približne 0,5 % z celkového počtu mužov prerušilo kvôli mykotickej infekcii genitálu liečbu [27]. Z praktického hľadiska by sa malo počas liečby pyelonefritídy, urosepsy alebo infekcií genitálu zvážiť dočasné prerušenie liečby gliflozinmi.
Hypoglykémia
Medzi nesporné výhody použitia gliflozinov patrí nízke riziko hypoglykémie. Keďže účinok gliflozinov je závislý od množstva filtrovanej glukózy v primárnom ultrafiltráte, preto ak dôjde k zníženiu hladiny glykémie v plazme, reabsorbcia glykémie v tubuloch sa zníži, čím by nemalo dochádzať k hypoglykémii.
Frekvencia hypoglykemických príhod bola v klinických štúdiách s SGLT2 inhibítormi porovnateľná s placebom. Častejšie k hypoglykémii dochádzalo iba v prípade kombinácie s liekmi, ktoré sami riziko hypoglykémie zvyšujú (inzulín, deriváty sulfonylurey) [19,38]. Išlo väčšinou o mierne alebo stredne závažné hypoglykémie, ani raz sa v skupine liečenej dapagliflozinom, canagliflozinom a empagliflozinom nevyskytla ťažká hypoglykémia.
Karcinogenita
Špeciálna pozornosť pred registráciou dapagliflozinu bola venovaná jeho potenciálnej karcinogenite. V skupine pacientov liečených dapagliflozinom bol zachytený numericky väčší počet prípadov karcinómu močového mechúra a prsníka v porovnaní s kontrolou. To bol aj dôvod prečo FDA prvotné schválenie dapagliflozinu v roku 2011 zamietla. Hoci celkový počet karcinómov močového mechúra a prsníka nebol vysoký, prevyšoval ročnú incidenciu. Zvýšenie/ zníženie rizika nebolo štatisticky významné v žiadnom z orgánových systémov, rovnako ako krátka latencia medzi prvou expozíciou lieku a diagnostikou nádoru, je považovaná príčinná súvislosť za nepravdepodobnú. Ako preventívne opatrenie sa ale neodporúča dávať dapagliflozin pacientom súbežne liečených pioglitazonom, a to z dôvodu súvislosti medzi liečbou pioglitazonom a karcinómom močového mechúra [13]. Ďalší výskum potenciálnej karcinogenity dapagliflozinu prebieha v rámci postregistračných štúdií.
Hypotenzia, objemová deplécia
Hypovolémia, hypotenzia a dehydratácia sa vyskytovali počas liečby gliflozinmi zriedka a boli hlásené u 0,8 % pacientov liečených dapagliflozinom v dávke 10 mg denne v porovnaní s placebom, kde sa vyskytli u 0,4 % pacientov. Závažné nežiaduce účinky sa objavili u menej ako 0,2 % subjektov a boli rovnako zastúpené u pacientov liečených dapagliflozinom 10 mg v porovnaní s placebom. U pacientov nad 65 rokov bol zaznamenaný vyšší podiel subjektov, ktorým bol podávaný dapagliflozin, a u ktorých sa objavili nežiaduce účinky závislé na objemovej deplécii [13]. Preto bude dôležitou zásadou pri liečbe SGLT2 inhibítormi edukácia pacientov o prípadných príznakoch dehydratácie a o nutnosti dodržiavať pitný režim.
Vplyv na laboratórne parametre
Nevýznamné a väčšinou prechodné zmeny ionogramu, hepatálnych a renálnych funkcií boli pozorované počas liečby gliflozinmi [13,27]. Meranie kostnej denzity u pacientov s normálnou alebo miernou poruchou funkcie obličiek nepreukázalo úbytok kostnej hmoty počas liečby dapagliflozinom po dobu jedného roka [13].
Klinický potenciál SGLT 2 inhibítorov
Dáta zo všetkých doteraz dostupných klinických štúdií jasne dokumentujú, že SGLT2 inhibítory majú významný antihyperglykemický a redukčný účinok, a to aj z dlhodobého hľadiska. Podľa viacerých prác vykazujú z dlhodobého hľadiska dokonca lepší benefit na metabolické zdravie ako deriváty sulfonylurey [22,24,25,30]. Okrem účinkov na zlepšenie glykemickej kompenzácie a redukciu telesnej hmotnosti ovplyvňujú glifloziny pozitívne aj ďalšie kardiovaskulárne rizikové faktory (krvný tlak, lipidový profil). Navyše sa zdá, že by mohli nepriamo, a to znížením glukotoxicity, pôsobiť protektívne na B-bunky pankreasu, čo sa prvotne potvrdilo na zvieracích modeloch [39– 41], neskôr aj u ľudí [28,29].
Určitou výhodou gliflozinov je aj ich mechanizmus účinku, úplne odlišný od všetkých ostatných antidiabetík, čím je možné ich s výhodou kombinovať. Tiež účinok nezávislý od endogénnej tvorby a účinku inzulínu ich predisponuje k tomu, že by sa mali dať použiť aj v pokročilejších štádiách diabetu, a teoreticky aj u diabetikov 1. typu.
Keďže doposiaľ neprebehli klinické štúdie o dlhodobej bezpečnosti gliflozinov, vo svetle doteraz známych nežiaducich účinkov a rizík zistených predovšetkým z klinických štúdií, je aj tu, ako u každej novej skupiny liekov, potrebná určitá opatrnosť. Práve pre vyššie riziko močovopohlavných infekcií sa liečba gliflozinmi zdá menej vhodná napr. u pacientov s neurogénnym močovým mechúrom, benígnou hyperpláziou prostaty, imunodeficienciou, anamnézou rekurentných a chronických genitourinálnych infekcií. Dôsledná anamnéza zameraná na rizikové faktory genitourinálnych infekcií, ako aj laboratórne vyšetrenie moču pred a počas liečby, sú preto základom ich bezpečného použitia.
Opatrnosť a dôslednosť v užívaní gliflozinov by mala byť namieste aj u starších pacientov súčasne liečených diuretikami, tiež u pacientov s rôznym stupňom renálneho postihnutia, ako aj u pacientov s už vyvinutými komplikáciami diabetu napr. autonómnou neuropatiou, kde by mohlo byť použitie gliflozinov problematické z dôvodu väčšieho rizika vzniku posturálnej hypotenzie. Zvýšené riziko hypoglykémie je potrebné zohľadniť počas kombinovanej terapie u pacientov vyššieho veku s prítomným kardiovaskulárnym ochorením súčasne liečených inzulínom a/ alebo derivátmi sulfonylurey.
Záver
SGLT2 inhibítory sú novou skupinou antidiabetík, z ktorých je dapagliflozin ako prvý dostupný pre klinické použitie už aj na Slovensku. Inhibícia SGLT2 prostredníctvom gliflozinov znižuje hyperglykémiu v dôsledku zvýšenia odpadu glukózy do moču. Účinok gliflozinov je nezávislý od tvorby a účinku inzulínu, a zároveň ovplyvňuje jeden z patomechanizmov vzniku diabetu 2. typu [42]. Výhodnými vlastnosťami SGLT2 inhibítorov sú dobrá znášanlivosť, malý počet nežiaducich účinkov, nízke riziko hypoglykémie a komplexnosť účinku (redukčný, antihypertenzívny, hypolipidemický efekt). Incidencia nežiaducich účinkov súvisiaca s miernym zvýšením diurézy je dobre kompenzovateľná zvýšeným príjmom tekutín a je relatívne nízka. Ako nie jediná nezodpovedaná tu zostáva otázka rizika infekcií močovopohlavných ciest, podobne ako aj otázka kardiovaskulárnej bezpečnosti gliflozinov a tiež možnosti ich použitia u diabetikov 1 typu, event. u pacientov s prediabetom a metabolickým syndrómom v prevencii diabetu. Aktuálne však SGLT2 inhibítory nepochybne nájdu svoje uplatnenie v praxi a pri správnej indikácii a použití jednoznačne prispejú k zlepšeniu antidiabetickej liečby.