2014/01
Nové trendy v liečbe diabetes mellitus 2. typu – SGLT2 inhibícia
MUDr. Zbynek Schroner, PhD.
Súč Klin Pr 2014;1: 15–19
Súhrn
Nový terapeutický prístup v liečbe diabetes mellitus (DM) 2. typu predstavuje zosilnenie inkretínového účinku (analógy glukagónu podobného peptidu‑1 a inhibítory dipeptidyl peptidazy‑4). Liečba založená na účinku inkretínov má pozitívny vplyv aj na etiopatogenetické činitele vzniku a rozvoja DM 2. typu (redukovaný inkretínový efekt, zvýšená sekrécia glukagónu), ktoré sa nám doterajšími liečebnými možnosťami nepodarilo ovplyvniť. Ďalšiu možnú novú cestu v liečbe DM 2. typu predstavujú inhibítory sodik‑glukózového kotransportera‑2 (SGLT2). Táto skupina farmák ovplyvňuje jeden z etiopatogenetických mechanizmov vzniku a rozvoja DM 2. typu, a to zvýšenú reabsorbciu glukózy v proximálnom tubule obličky. Prvý preparát z tejto skupiny (dapagliflozín) už bol uvedený na trh v niektorých európskych krajinách. Jeho príchod na Slovensko sa očakáva v blízkej budúcnosti.
Kľúčové slová
diabetes mellitus 2. typu – inhibítory sodik‑ glukózového kontransportera‑ 2 – dapagliflozín
Summary
New options in the treatment of type 2 diabetes mellitus – SGLT2 inhibition. Enhancement of the incretin effect (glucagon‑like peptide‑ 1 analogues and dipeptidyl peptidase‑ 4 inhibitors) is a new therapeutic approach in the treatment of type 2 diabetes mellitus. Incretin‑based therapy has a positive impact even on such ethiopathogenetic factors for development of type 2 diabetes mellitus (reduced incretin effect, increased glucagon secretion), that we were not able to influence with previous therapeutic options. Another new possibility in the treatment of type 2 diabetes mellitus is sodium‑ glucose co‑ transporter‑ 2 (SGLT2) inhibitors. This class of medicines affects one of the ethiopathogenetic mechanisms of type 2 diabetes mellitus development: increased glucose reabsorption in the proximal renal tubule. The first preparation of this class (dapagliflozin) has already been placed on the market in some European countries. Its introduction to Slovakia is expected in the near future.
Keywords
type 2 diabetes mellitus – sodium‑lucose co‑ transporter‑ 2 inhibitors – dapagliflozin
Úvod
Nový terapeutický prístup v liečbe diabetes mellitus 2. typu predstavuje zosilnenie inkretínového účinku (analógy glukagónu podobného peptidu‑1/GLP‑1/ a inhibítory dipeptidyl peptidazy‑4/ DPP‑4). Liečba založená na účinku inkretínov má pozitívny vplyv aj na také etiopatogenetické činitele vzniku a rozvoja DM 2. typu (redukovaný inkretínový efekt, zvýšená sekrécia glukagónu), ktoré sa nám doterajšími liečebnými možnosťami nepodarilo ovplyvniť. Za posledné roky sa do bežnej klinickej praxe dostali viaceré nové preparáty založené na inkretínovom účinku, či už zo skupiny agonistov GLP‑1 receptorov (GLP‑1 analógov) alebo inhibítorov DPP‑ 4 a celkovo inkretínová liečba aj na Slovensku našla svoje významné klinické miesto. Výskum v tejto oblasti však neustále pokračuje a vo vývoji je viacero liekov z tejto skupiny. Predstaviteľa agonistov GLP‑1 receptorov‑ lixisenatid nedávno Európska lieková agentúra (EMA) zaregistrovala na klinické použitie [1].
Ďalšiu možnú novú cestu v liečbe DM 2. typu predstavujú inhibítory sodik‑glukózového kotransportera‑2 (SGLT2). Táto skupina farmák ovplyvňuje jeden z etiopatogenetických mechanizmov vzniku a rozvoja DM 2. typu, a to zvýšenú reabsorbciu glukózy v proximálnom tubule obličky. Prvý preparát z tejto skupiny (dapagliflozín) už bol uvedený na trh v niektorých európskych krajinách. Jeho príchod na Slovensko sa očakáva v blízkej budúcnosti [2].
V rôznych štádiách klinického výskumu sú aj iné hypoglykemizujúce látky (napr. aktivátory glukokinázy, inhibítory 11β‑ hydroxysteroidnej dehydrogenázy typu 1, duálni agonisti receptorov PPAR a iné). Ich možné uvedenie na trh sa však v najbližších rokoch neočakáva.
Avšak napriek príchodu do praxe viacerých nových antidiabetických preparátov (hlavne liekov založených na účinku inkretínov) stále platí, že približne v období 8–10 rokov od stanovenia diagnózy DM 2. typu väčšina pacientov na dosiahnutie primeraných hladín glykovaného hemoglobínu (HbA1c) a iných parametrov glykemickej kompenzácie vyžaduje substitučnú liečbu exogénnym inzulínom ako náhradu deficitnej sekrécie endogénnehoinzulínu. Výskum v oblasti predovšetkým nových inzulínových analógov, ktoré lepšie napodobňujú fyziologickú sekréciu inzulínu, stále pokračuje. Nedávno EMA schválila použitie nového ultradlho účinkujúceho bazálneho inzulínového analogu‑degludecu v klinickej praxi [3]. Keďže v súčasnosti len jedine možná injekčná aplikácia inzulínu je často pacientmi vnímaná jako zaťažujúca, vedci neustále hľadajú alternatívne (neinjekčné) spôsoby jeho aplikácie.
SGLT-2 inhibítory
Základné princípy liečby SGLT- 2 inhibítormi
Obličky hrajú významnú úlohu v metabolizme glukózy. Zaisťujú asi 20 % glukoneogenézy a za deň prefiltrujú a reabsorbujú asi 180 gr glukózy. Približne 90 % reabsorbcie prebieha v proximálnom tubule obličky, a to v segmentoch 1 a 2. Uskutočňuje sa to pomocou sodik‑ glukózového kotransportéra 2 (SGLT2). Ostatných 10 % glukózy sa reabsorbuje v segmente 3 proximálneho tubulu pomocou sodik‑glukózového kotransportéra 1 (SGLT1).
SGLT2 sa nachádza iba v proximálním obličkovom tubule. Ako klinicky bezpečná je len inhibícia tohto transportéra, pretože SGLT1 sa nachádza vo viacerých tkanivách, napr. v myokarde, mozgu, v tenkom čreve, kde vykonáva viaceré funkcie (v tenkom čreve má význam pri vstrebávaní glukózy a galaktózy). Blokáda SGLT1 nie je preto žiaduca. U pacientov s DM 2. typu je zvýšená reabsorbcia glukózy v proximálnom tubule obličky v dôsledku toho, že dochádza k zmnoženiu počtu SGLT2 v epiteloch tubulov. Je to adaptácia na zvýšenú ponuku glukózy v primárnom ultrafiltráte.
Vo vývoji je viacero SGLT2 inhibítorov, ktorým hovoríme aj gliflozíny (prvou látkou, u ktorej bola preukázaná inhibícia SGLT, ktorá však nebola selektívna, bol florizin, odtiaľ je aj názov gliflozíny). Dapagliflozín bol EMA nedávno registrovaný ako prvý predstaviteľ tejto skupiny farmák [4].
Dapagliflozín
Dapagliflozín je vysoko selektívny inhibitor SGLT2. Jeho podanie vedie k zníženej reabsorbcii glukózy v proximálnom tubule obličky, denné straty glukózy sú priamo úmerné dávke dapagliflozínu. Pri dávke 10 mg/ 24 hod sú denné straty glukózy močom približne 70 gr. V dôsledku zvýšenia osmotickej diurézy dochádza k zvýšeniu objemu moču (do 400 ml/24 hod) a miernym známkam hemokoncentrácie. Dapagliflozín ovplyvňuje tiež energetickú bilanciu, tým že sa zvýšené množstvo glukózy (a tým aj energie) dostáva do moču. Mierne tiež znižuje systolický krvný tlak, urikémiu, triglyceridy, zvyšuje HDL cholesterol [5].
V registračných štúdiách III. fázy bol dapagliflozín použitý jednak ako monoterapia a jednak ako prídavná liečba k metformínu, pioglitazónu, SU derivátu ale aj k inzulínu.
Ferrannini et al v 24 týždňov trvajúcej štúdii s 485 diabetikmi 2. typu, ktorí boli dovtedy nedostatočne kompenzovaní diétnymi a režimovými opatreniami zisťovali účinok a bezpečnosť rôznych dávok monoterapie dapagliflizínom. V porovnaní s placebom dávky 2,5 mg, 5 mg, 10 mg viedli k štatisticky signifikantnému poklesu HbA1c po 24 týždňoch liečby týmto preparátom (–0,58; –0,77; –0,89 % vs placebo). Urogenitálne infekcie sa častejšie vyskytovali pri liečbe dapagliflozínom v porovnaní s placebom. Výskyt hypoglykémií bol veľmi nízky v obidvoch ramenách [6].
Cieľom dvoch veľmi podobne dizajnovaných 24 týždňov trvajúcich štúdií Henryho et al bolo porovnať účinnost a bezpečnosť iniciálnej kombinácie dapagliflozínu s metformínom XR s monopterapiou dapagliflizínom, monoterapiou metformínom XR u diabetikov 2. typu dovtedy nedostatočne kompenzovaných diétnymi a režimovými opatreniami. Prvá štúdia hodnotila dapagliflozín v dávke 5 mg a druhá štúdia v dávke 10 mg. Iniciálna kombinácia dapagliflozínu v dávke 5 mg a metformínu XR titrovaného do dávky 2 000 mg viedla k štatisticky signifikantnému poklesu HbA1c v porovnaní s monoterapiou dapagliflozínom, resp. metformínom XR (–2,05; –1,19; resp. –1,35 % vs východisková hodnota). V druhej štúdii s použitou dávkou dapagliflizínu 10 mg to bolo –1,98 % pri iniciálnej dvojkombinácii dapagliflizín a metformín XR, –1,45 % pri monoterapii dapagliflozínom a – 1,44 % pri monoteapii metformínom XR. Kombinačná liečba bola superiorórna monoterapii v redukcii glykémie nalačno při obidvoch štúdiách a tiež bola efektívnejšia v redukcii telesnej hmotnosti v porovnaní s monoterapiou metformínom XR. Dapagliflozín v dávke 10 mg preukázal noninferioritu v porovnaní s metformínom XR z hľadiska zníženia HbA1c. Urogenitálne infekcie sa častejšie vyskytovali pri liečbe dapagliflozínom v porovnaní s monoterapiou metformínom XR [7].
Cieľom štúdie Baileyho et al bolo zistiť účinnosť a bezpečnosť troch dávok dapagliflozínu (2,5; 5 a 10 mg) pridaných k liečbe metformínom, užívaného v dávke ≥ 1 500 mg denne v skupine 546 pacientov s DM 2. typu nedostatočne kompenzovaných monoterapiou metformínom. Po 24 týždňoch liečby troch dávok dapagliflozínu pridaných k metformínu došlo k štatisticky signifikantnému zníženiu HbA1c v porovnaní s bazálnou hodnotou (–0,67 % při dávke dapaglifozínu 2,5 mg, –0,7 % pri dávke 5 mg a –0,84 % pri dávke 10 mg). Výskyt hypoglykémií bol porovnatelný medzi pacientmi, ktorí dostávali dapagliflozín v porovnaní s tými, ktorí dostávali placebo. Pacienti, ktorí dostávali všetky tri sledované dávky dapagliflozínu mali častejší výskyt urogenitálnch infekcií v porovnaní s placebovým ramenom (8 %, 13 %, 9 % vs 5 %) [8].
Bolinder et al v 24- týždňovej štúdii s 182 diabetikmi 2. typu, zistili, že dapagliflozín v dávke 10 mg pridaný k liečbe metformínom viedol k redukcii telesnej hmotnosti, obvodu pása, objemu viscerálneho aj podkožného tuku [9].
Rosenstock et al v 48- týždňovej štúdii s 420 diabetikmi 2. typu sledovali efekt pridania dapagliflozínu v dávke 5 mg resp. 10 mg denne k pioglitazónu podávaného v dávke ≥ 30 mg denne.
Po 24 týždňoch liečby pridania dapagliflozínu k pioglitazónu došlo k poklesu HbA1c o 0,4 % pri dávke 5 mg dapagliflozínu a o 0,55 % pri dávke 10 mg v porovnaní s placebom. Vzostup telesnej hmotnosti bol pri liečbe dapagliflizínom s pioglitazónom polovičný v porovnaní s monoterapiou pioglitazónom (0,7–1,4 kg vs 3 kg). Výskyt hypoglykémií bol v oboch ramenách zriedkavý, pri liečbe monoterapiou pioglitazónom bol častejší výskyt edémov a menej frekvenčný výskyt močových infekcií v porovnaní s kombináciou dapagliflozín s pioglitazónom [10].
V 24 týždňov trvajúcej štúdii Strojeka et al sa zisťoval účinok pridania dapagliflozínu v troch dávkach 2,5; 5 a 10 mg denne k SU derivátu – glimepiridu v dávke 4 mg denne u 597 pacientov s DM 2. typu nedostatočne kompenzovaných monoterapiou glimepiridom. Po 24 týždňoch liečby došlo k signifikantnému poklesu HbA1c v porovnaní s placebom pri všetkých troch dávkach dapagliflozínu (–0,58 %; –0,63 %; –0,82 % vs placebo). Liečba dapagliflozínom bola asociovaná s poklesom telesnej hmotnosti a vyšším výskytom genitálnych infekcií [11].
Wilding et al v 48-týždňovej štúdii hodnotili účinnosť a znášanlivosť pridania dapagliflozínu v dávkach 2,5; 5 mg resp. 10 mg k inzulínu v dávke aspoň 30 U ± 2 OAD u 800 nedostatočne kompenzovaných diabetikov 2. typu. Po 48 týždňoch liečby došlo k štatisticky signifikantnému poklesu HbA1c v porovnaní s placebom pri všetkých dávkach dapagliflozínu (–0,40 %; –0,49 %; –0,57 % vs placebo). Denná dávka inzulínu pri liečbe dapagliflozínom poklesla o 0,63 až 1,95 U, v placebovom ramene stúpla o 5,65 U. Dapagliflozín viedol v tejto štúdii k poklesu telesnej hmotnosti o 0,92 až 1,91 kg. V porovnaní s placebom mali pacienti pri liečbe dapagliflozínom vyšší výskyt hypoglykémií (56,6 % vs 51,8 %), vyšší výskyt genitálních aj močových infekcií (9,0 % vs 2,5 % resp. 9,7 % vs 5,1 %) [12].
Predĺženie tejto štúdie zistilo, že v ramene pacientov užívajúcich dva roky dapagliflozín (n = 513) pretrvával štatisticky signifikantný pokles HbA1c v porovnaní s placebom pri všetkých dávkach dapagliflozínu (od –0,60 do –0,8 % vs –0,4 % placebo). V 104. týždni zostal tiež pozitívny vplyv dapagliflozínu na pokles telesnej hmotnosti bez zvýšeného rizika veľkých hypoglykemických príhod [13].
Klinicky zaujímavé sú aj štúdie, kde ako komparátor k dapagliflozínu nebolo použité placebo, ale nejaké iné OAD.
V 52-týždňovej štúdii Naucka et al sa porovnávala účinnosť dapagliflozínu v dávke 10 mg denne s SU derivátom – glipizidom titrovaným do dávky 20 mg denne u 814 pacientov s DM 2. typu, ktorí boli nedostatočne kompenzovaní monoterapiou metformínom. V obidvoch skupinách pacientov došlo k poklesu HbA1c o 0,52 % po 52 týždňoch liečby v porovnaní s východiskovou hodnotou. Táto non‑inferiorna štúdia potvrdila klinicky dobrú účinnosť dapagliflozínu porovnateľnú s účinkom glipizidu s výhodou minimálneho rizika hypoglykémií (3,5 % vs 40,8 %) a pozitívneho vplyvu na zníženie telesnej hmotnosti. (–3,2 kg vs + 1,2 kg). Urogenitálne infekcie sa častejšie vyskytovali v dapagliflozínovom ramene [14].
Iné SGLT‑2 inhibítory
Vo vývoji je viacero ďalších SGLT2 inhibítorov. Jedná sa všetko o tzv „C‑ glucoside linkage“ gliflozíny, keďže C‑ väzbu neštiepi enzým β- glucosidáza, čo vedie k metabolickej stabilite molekuly. Výskum tzv. „O‑ glucoside linkagae“ SGLT2 inhibítorov bol zastavený, pretože O‑ väzba je štiepená vyššie spomenutým enzýmom, čím sa zvyšuje náchylnosť k hydrolýze, a tým sa obmedzuje aktivita týchto molekúl. V konečných fázach klinického testovania s očakávaním blízkej registrácie EMA sú empagliflozín a canagliflozín. V III. fáze klinického testovania sú topogliflozín, luseogliflozín, v II. fáze ipragliflozín a remogliflozín [15–17].
Ferrannini et al v 12- týždňovej štúdii hodnotili u 408 diabetikov 2. typu nedostatočne kompenzovaných diétnymi a režimovými opatreniami účinnosť, bezpečnosť, tolerabilitu a farmakokinetiku empagliflozínu v dávkach 5, 10, resp. 25 mg. Všetky tri dávky empagliflozínu viedli k štatisticky signifikantnému poklesu HbA1c v porovnaní s placebom (–0,4 %; 0,5 % resp. –0,6 % vs placebo). Všetky tri dávky empagliflozínu viedli k signifikantnému poklesu telesnej hmotnosti v porovnaní s placebom. Výskyt nežiaducich účinkov bol porovnateľný medzi pacientmi užívajúcimi empagliflozín a tými, čo brali placebo. K najčastejším nežiaducim účinkom pri liečbe empagliflozínom patrili: polakizúria, smäd a nazofaryngitídy [18]. S kanagliflozínom sa uskutočnil a ešte stále uskutočňuje celý rad klinických štúdií. Klinický program štúdií III. fázy zahrňuje šesť kľúčových štúdií (CANagliflozin Treatment And Trial Analysis – CANTATA), ktoré hodnotili účinnost a bezpečnosť kanagliflozínu.
V týchto štúdiách bol kanagliflozín použitý jednak ako monoterapia u diabetikov 2. typu nedostatočne kompenzovaných diétou (CANTATA - M) a tiež ako rídavná liečba u diabetikov 2. typu nedostatočne kompenzovaných inými antihyperglykemickými preparátmi.
Do štúdie CANTATA ‑ MSU boli zaradení pacienti nedostatočne kompenzovaní dvojkombináciou metformín a SU derivát. Štúdia CANTATA ‑MP zisťovala účinnost a bezpečnosť kanagliflozínu u pacientov nedostatočne kompenzovaných metformínom a pioglitazónom. Vykonané boli aj štúdie noninferiority, ktoré porovnávali účinnosť a bezpečnosť kanagliflozínu s DPP4 inhibítorom – sitagliptínom u pacientov nedostatočne kompenzovaných monoterapiou metformínom – štúdia CANTATA ‑ D a tých, ktorí mali nedostatočnú glykemickú kompenzáciu na dvojkombinácii metformín a SU derivát – štúdia CANTATA ‑ D2. Štúdia CANTATA‑ SU porovnávala účinnost a bezpečnosť kanagliflozínu s SU derivátom – glimepiridom.
V súčasnosti prebieha tiež štúdia CANVAS (CANagliflozin cardioVascular Assessement Study), ktorej cieľom je vyhodnotiť kardiovaskulárnu bezpečnosť kanagliflozínu u približne 4 500 pacientov s DM 2. typu, ktorí buď už majú alebo sú vo vysokom riziku nejakého kardiovaskulárneho ochorenia.
Výsledky štúdií III. fázy ukázali, že liečba kanagliflozínom viedla k štatisticky signifikantnému poklesu HbA1c, telesnej hmotnosti, či už bol použitý ako monoterapia u pacientov nedostatočne kompenzovaných diétnymi a režimovými opatreniami, alebo ako prídavná liečba k iným antidiabetickým preparátom, či už v rámci dvoj alebo trojkombinácie. Potvrdená bola jeho noinferiorita oproti glimepiridu a sitagliptínu. Liečba kanagliflozínom bola všeobecne dobře tolerovaná.
Najčastejším nežiaducim účinkom v klinických štúdiách boli infekcie urogenitálneho traktu [19].
Potencionálne miesto SGLT‑ 2 inhibítorov v liečbe diabetes mellitus 2. typu
Vzhľadom na to, že SGLT2 inhibítory účinkujú inou cestou ako doposiaľ používané antidiabetické preparáty určite sa budú hľadať ich najvhodnejšie indikácie. V súčasnosti máme k dispozícii výsledky viacerých klinických štúdií. Budúcnosť tejto skupiny liekov a ich miesto v liečbe DM 2. typu sa však ukáže až od ich reálneho efektu v bežnej klinickej praxi. Dedičné ochorenie – familiárna renálna glykosúria predstavuje prirodzene sa vyskytujúci model inhibície reabsorbcie glukózy. Príčinou je mutácia génu pre SGLT2 (SLC5A2). Poznáme tri podtypy (A, B, 0) tohto ochorenia. Pacienti sú štíhli, histologický nález a funkčné renálne parametre v norme, bez zvýšenej incidencie uroinfekcie, chronickej renálnej insuficiencie a DM.
Zdá sa, že budú dobre účinkovať u všetkých pacientov s DM 2. typu v monoterapii aj v kombinácii s inými OAD vrátane inzulínu. Ich význam by mohol byť hlavne u obéznych diabetikov 2. typu (čo je viac ako 80 %), keďže vo všetkých štúdiách bola zaznamenaná redukcia telesnej hmotnosti po liečbe týmito preparátmi. Ich pozitívny vplyv na telesnú hmotnosť sa vysvetľuje vplyvom na energetickú bilanciu, tým že sa zvýšené množstvo glukózy (a tým aj energie) dostáva do moču.
Ich efekt na zníženie rizika postprandiálnych glykemických exkurzií by mohol viesť k zníženiu rizika hlavne makrovaskulárnych komplikácií vo väčšej miere ako je vyjadrený ich účinok na zníženie HbA1c.
Zdá sa, že ich diuretický účinok by mohol mať význam u pacientov so systolickou ale aj diastolickou dysfunkciou myokardu. Tento ich efekt by mohol prispieť k zníženiu moykardiálneho zaťaženia a potenciovať tiež efekt diuretík.
Pacienti s výrazne dekompenzovaným DM majú už významnú glykosúriu a tiež adaptačne zvýšenú expresiu SGLT 2 v obličkovom tubule, efekt SGLT 2 inhibítorov je síce veľmi dobrý aj u takýchto pacientov, avšak môže dôjsť u nich k prehĺbeniu symptómov dekompenzovaného DM.
U pacientov s DM 2. typu s prítomnou autonómnou KV neuropatiou so sklonom k ortostatickej hypotenzii je používanie SGLT2 inhibítorov rizikové.
U pacientov s renálnou insuficienciou (GF < 60 ml/ min) je podávanie tejto skupiny farmák kontraindikované, pretože pri redukcii GF nemôžu spôsobiť dostatočnú glykosúriu.
Ich účinok na zníženie postprandiálnych glykémií by mohol mať význam aj u diabetikov 1. typu, avšak zatiaľ pre liečbu DM 1. typu dapagliflozín nie je EMA registrovaný [2,5].
Záver
Dôvodov, prečo je v súčasnosti diabetológia jedným z najfascinujúcejších odborov vnútorného lekárstva je mnoho. Jedným z nich je aj fakt, že v máloktorom odbore bolo za posledné desaťročie vyvinutých toľko liekov, ktoré boli registrované na klinické použitie alebo sú v závěrečných fázach klinického testovania s reálnou perspektívou, že budú v dohľadnom čase dostupné v klinickej praxi práve ako je to v diabetológii.
Literatúra
1. Schroner Z, Uličiansky V. Liečba diabetes mellitus 2. typu založená na účinku inkretínov. 2nd ed. 2011: 111.
2. Schroner Z. SGLT‑ 2 inhibítory a iné nové trendy liečby diabetes mellitus 2. typu. In: Uličiansky V, Schronerr Z, Galajda P, Mokáň M. Diabetes mellitus v zrelom veku, Martin 2013: 171.
3. Jonassen I, Havelund S, Hoeg‑ Jensen T et al. Design of the novel protraction mechanism of insulin degludec, an ultra‑ long‑acting basal insulin. Pharm Res 2012; 29(8): 2104–2114.
4. Whaley JM, Tirmenstein M, Reilly TP et al. Targeting kidney and glucose excretion with dapagliflozin: preclinical and clinical evidence for SGLT2 inhibition as new option for treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity. Targets and therapy. 2012; 5: 135–148.
5. Súhrn charakteristických vlastností lieku dapagliflozín (forxiga®), 2012.
6. Ferrannini E, Ramos SJ, Salsali A et al. Dapagliflozin monotherapy in type 2 diabetic patients with inadedquate glycemic control by diet and exercise. Diabetes Care 2010; 33(10): 2217–2224.
7. Henry RR, Murray AV, Marmolejo MH, et al. Dapagliflozin, metformin XR, or both: initial pharmacotherapy for type 2 diabetes, a randomised controlled trial. Int J Clin Pract 2012; 66(5): 446–456.
8. Bailey C, Gross JI, PietersA et al. Effect of dapagliflozin with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metfromin: a randomized, double‑blind, placebo‑ controlled trial. Lancet 2010; 375(9733): 2223–2233.
9. Bolinder J, Ljunggren Ö, Kullberg J et al. Effects of dapagliflozin on body weight, total fat mass and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin. J Clin Endocrino . Metab 2012; 97(3): 1020–1031.
10. Rosenstock J, Vico M, Wei L et al. Effects of dapagliflozin, an SGLT2 inhibitor, on HbA(1c), body weight and hypoglycemia risk in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on pioglitazone monotherapy. Diabetes Care 2012; 35(7): 1473–1478.
11. Strojek K, Yoon KH, Hruba V et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with glimepiride: a randomised, 24‑week, double‑blind, placebo‑controlled trial. Diabetes Obes Metab 2011; 13(10): 928–938.
12. Wilding JP, Woo V, Soler NG et al. Long‑term efficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receiving high dose of insulin: a randomised trial. Ann Intern Med 2012; 156(6): 405–415.
13. Wilding JP, Woo V, Rohwedder K et al. Dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receiving high dose of insulin: efficacy and safety over 2 years. Diabetes Obes Metab 2013; doi:10.1111/ dom.12187.
14. Nauck MA, Del Prato S, Meir JJ et al. Dapagliflozin versus glipizide as add‑ on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate control with metformin. Diabetes Care 2011; 34(9): 2015–2022.
15. Grempler R, Thomas L, Eckardt M et al. Empagliflozin, a novel selective sodium glucose transporter 2 inhibitor: characterisation and comparison with other SGLT‑ 2 inhibitors. Diabetes Obes Metab 2012; 14(1): 83–90.
16. Harrington WW, Miiliken N, Binz JG et al. Remogliflozin etabonate, a potent and selective sodium‑glucose transporter 2 antagonist, produced sustained metabolic effect in Zucker diabetic fatty rats. Diabetes 2008; 57 (Suppl): A157.
17. Heise T, Seewaldt‑ Becker E, Macha S et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics following 4 weeks treatment with empagliflozin once daily in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2013; 15(7): 613–621.
18. Ferrannini E, Seman L, Seewaldt‑ Becker E et al. A phase IIb, randomized, placebo‑ controlled study of the SGLT2 inhibitor empagliflozin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2013; 15(8): 721–728.
19. Canagliflozin clinical development program. ClinicalTrials.gov. Available from: http:/ www. clinicaltrials.gov.
MU Dr. Zbynek Schroner, PhD.
SchronerMED, s.r.o., interná a diabetologická ambulancia Košice
zbynek.schroner@gmail.com