2014/01
Antitrombocytová farmakotromboprofylaxia orgánovovaskulárnych artériových ischemických chorôb pri diabetes mellitus a pri prediabete
doc. MUDr. Peter Gavorník, PhD., mim. prof.
prof. MUDr. Andrej Dukát, CSc., FESC, FRCP
doc. MUDr. Ľudovít Gašpar, PhD.
prof. MUDr. Dušan Meško, CSc.
prof. MUDr. Ján Gajdošík, CSc.
prof. MUDr. Martin Wawruch, PhD.
MUDr. Martin Čaprnda, PhD.
MUDr. Alena Uhrinová, PhD.
MUDr. Naďa Hučková
MUDr. Laura Gužiková
MUDr. Jana Hodulíková
MUDr. Martina Kováčová
MUDr. Katarína Bohmerova‑Kusendová
MUDr. Daniel Baláž
MUDr. Lucia Mistríková
Bc. Gabriela Gubo
Súč Klin Pr 2014; 1: 39–47
Súhrn
Antitrombocytová liečba kyselinou acetylsalicylovou (aspirínom) viedla k zásadným pokrokom v prevencii a liečbe orgánovovaskulárnych (kardiovaskulárnych, cerebrovaskulárnych, extremitovaskulárnych, renovaskulárnych, genitovaskulárnych, mezentériovaskulárnych, bronchopulmovaskulárnych, osteoartromuskulovaskulárnych, okulovaskulárnych, otovaskulárnych a iných) artériových ischemických chorôb. V súčasnosti dostupné antitrombocytové lieky (artériotromboprofylaktiká) však majú určité limitácie, ktoré by mohlo prekonať zlepšenie dávkovacích režimov, použitie kombinácií liekov s pôsobením na rôzne funkcie trombocytov a predovšetkým nové antitrombocytové lieky (nové artériové antitrombotiká) so zreteľnými farmakodynamickými účinkami, ktoré ponúkajú výhody rýchlejšieho nástupu, silnejšieho účinku, prípadne reverzibilného pôsobenia na trombocyty.
Kľúčové slová
orgánovocievne artériové choroby – diabetes mellitus – artériová trombóza – artériotromboprofylaxia – klasické antitrombocytové lieky – nové antitrombocytové lieky
Summary
Antithrombotic pharmaco‑ thromboprophylaxis of organovascular arterial ischaemic diseases in diabetes mellitus and prediabetes.Antithrombotic therapy with acetylsalicylic acid (aspirin) led to significant progress in the prevention and treatment of organovascular (cardiovascular, cerebrovascular, extremitovascular, renovascular, genitovascular, mesenteriovascular, bronchopulmovascular, osteoarthromusculovascular, oculovascular, otovascular and other) arterial ischaemic diseases. However, currently available antithrombotic medicines (arterial thromboprophylactics) have some limitations which might be overcome by improved dosing regimens, using combinations of agents acting on various platelet functions, particularly new antithrombotic medicines (new arterial antithrombotics) with distinct pharmacodynamic effects, offering new advantages, including faster onset of action, greater potency, and reversible effects on the platelets.
Keywords
organovascular arterial diseases – diabetes mellitus – arterial thrombosis – arteriothromboprophylaxis – classic antiplatelet drugs – new antiplatelet agents
Úvod
Trombóza je intravitálne zrážanie krvi v cievach (intravaskulárna trombóza; angio trombóza) alebo v srdci (intrakardiálna trombóza; kardiotrombóza). Angiotrombóza, ktorá vzniká v artériách,sa nazýva artériová trombóza, pri uvoľnení trombu a jeho pohybe do periférnejších, distálnejších častí tepnového systému sa hovorí o artériovej tromboembólii (ATE); artériovej tromboembolickej chorobe (ATECH). Angiotrombóza, ktorá vzniká v malých cievach, sa nazýva presnejšie mikrovaskulárna trombóza; mikroangiopatická trombóza [1–116]. Akutně trombotické a tromboembolické orgánovovaskulárne komplikácie patria k hlavným príčinám vysokej vaskulárnej morbidity a mortality – angiopandémia
tretieho milénia [1]. Na rozdiel od vénovej trombózy [2,17,68] sa v etiopatogenéze artériovej tromboembólie zúčastňujú predovšetkým trombocyty a dysfunkcia endotelu [1,3]. Třeba zdôrazniť, že dysfunkcia endotelu a aktivácia trombocytov majú ústredný význam aj pri vzniku a progresii všetkých stenotizujuco‑ obliterujúcich artériových chorôb, vrátane/ nielen aterosklerózy. Artériová trombóza a vazospazmus (vazokonstrikcia) sú dva hlavné dynamické faktory akútnej instabilnej arteriovej stenózy (obštrukcie) a příslušných orgánovovaskulárnych akútnych instabilných ischemických chorôb (syndrómov) [1]. Z toho vyplýva, že antitrombocytové lieky (predtým nepresne nazývané aj ako antiagreganciá) by mali mať nielen antitrombogénne, ale aj angioprotektívne (vaskuloprotektívne) účinky [1–14,47,52]. Racionálna angioprotektívna liečba by mala byť čo najúčinnejšie nielen antitrombogénna, ale aj endotelnormofunkčná, antilipidogénna, antiproliferatívna a mala by eliminovať, alebo aspoň redukovať všetky vaskulárne rizikové faktory, predovšetkým angiometabolický syndrom X [100,102,106,108,114], diabetes mellitus [56,80,85,86,89,96,97,99–102, 114–116], trombofilné stavy [1–110], artériovú hypertenziu [73], dyslipidémie [93,107], fajčenie [1,65,67], telesnú inaktivitu [1,37,56,60,61,65,75,78,89,97,101], obezitu [48,61,65,106,108,116] a ďalšie.
Udržiavanie trombocytov v neaktívnom (pokojovom) stave v cirkulujúcej krvi je jednou z mnohých funkcií endotelu (endotelových buniek ciev), ktoré produkujú antiagregačne pôsobiaci prostacyklín (PGI1) a oxid dusnatý (NO) a na svojom povrchu exprimujú ADPázu, ktorá štiepi ADP na AMP. Pri porušení integrity cievneho endotelu adherujú trombocyty na kolagén obnaženého subendotelového tkaniva prostredníctvom adhezívneho proteínu – von Willebrandovho faktora (vWF), ktorý sa viaže na špecifický membránový glykoproteín Ib‑ IX (GPIb‑ IX) trombocytu a sám má receptor pre kolagén. Okrem kolagénu aktivujú trombocyty ďalšie agonisty: trombín sa viaže na receptory aktivované proteázami (Protease Activated Re ceptors) PAR1 a PAR4; ADP na špecifické receptory pre ADP: P2X1, P2Y1 a P2Y12. Táto väzba prostredníctvom párových G proteínov spúšťa proces intracelulárních signálov, vedúcich k viacerým na seba nadväzujúcim procesom: aktivácia membránovej fosfolipázy A2 a uvoľnenie kyseliny arachidónovej (AA), ktorá za účasti dvoch enzýmov – cyklooxygenázy (COX1) a tromboxan‑ syntromtetázy (TS) – konvertuje na tromboxán A2 (TXA2), látku, ktorá má vazokonstriktorický, proagregačný a mitogénny účinok; zvýšenie koncentrácie vnútrobunkového Ca2+; aktivácia myozínkinázy; uvoľnenie obsahu trombocytových granúl; zmena tvaru trombocytov a konformačné zmeny glykoproteínu IIb/ IIIa (GPIIb/ IIIa) s aktiváciou väzobných miest pre fibrinogén a vWF [4]. Molekulovým základom agregácie trombocytov je premostenie GPIIb/ IIIa receptorov susedných trombocytov fibrinogénom. Agregáciu amplifikuje väzba endogénneho ADP uvoľneného z delta granúl na receptory P2X1, P2Y1 a P2Y12 a väzba v trombocytoch generovaného TXA2 na tromboxan‑ prostaglandínový receptor trombocytovej membrány (TP receptor). Kolagén a trombín majú priamy efekt na uvoľnenie granúl, TXA2 a zvýšená koncentrácia intracelulárneho Ca2+ zvyšujú priamo expozíciu GPIIb/ IIIa. Naopak intracelulárny cAMP, ktorý vzniká z ADP za účasti adenylátcyklázy (AC), pôsobí antiagregačne [15–18,30]. Za patologických okolností môže aktivovať trombocyty celý rad rizikových vaskulárních faktorov, buď priamo, alebo väčšinou prostredníctvom endotelovej dysfunkcie. Pod názvom dysfunkcia endotelu (DE) sa rozumie akákoľvek kvantitativná a/alebo kvalitatívna zmena jednej funkcie (selektívna, simplexná endotelová dysfunkcia), alebo dvoch či viacerých funkcií (kombinovaná endotelová dysfunkcia), alebo dokonca všetkých funkcií endotelu (globálna endotelová dysfunkcia). Každá z funkcií môže byť porušená čiastočne (parciálna DE), rôzneho stupňa, alebo úplne (totálna DE). Vzájomné interakcie sú mimoriadne zložité aj z hľadiska etiopatogenézy endotelovej dysfunkcie (vrodená, primárna a sekundárna endotelová dysfunkcia) [1,3–14]. Poznanie angiohemostázy je základným pred pokladom pre racionálne používanie antitrombocytových liekov pri chorobách artériového a mikrovaskulárneho cievneho systému [1–37]. Jestvuje veľa rôznych testov na sledovanie antitrombocytovej liečby: čas krvácania, meranie agregácie trombocytov turbimetrickou metodou alebo elektrickou impedančnou metódou, analýza funkcií trombocytov (platelet function analyzer – PFA, rapid platelet function assay – RPFA), určovanie tromboxanu (meraním TXB2 v krvi alebo meraním 11– dehydro‑TXB2 v moči), prietoková cytometria, tromboelastografia atď. Na rutinné monitorovanie účinnosti antitrombocytových liekov nie je dostatočne spoľahlivý a vhodný žiaden z dostupných laboratórnych testov a žiadna štúdia doteraz nepotvrdila význam testovania funkcie trombocytov pre adjustáciu dávok [34]. Preto sa monitorovanie antitrombocytovej liečby všeobecne neodporúča [17–19,34,37,52]. O to významnější je adekvátny klinický internisticko‑angiologicky manažment [1,37].
Klasické antitrombocytové lieky (klasické artériové antitrombotiká)
Podľa mechanizmov účinku sa klasické antitrombocytové lieky, používané v prevencii a liečbe aterosklerózy (E1), ale aj arteriolosklerózy/ arteriolonekrózy (E2), diabetickej makroangiopatie (E3a), diabetickej mikroangiopatie (E3b), Mönckebergovej mediosklerózy/ mediokalcinózy (E4), arteritíd – vaskulitíd (E5), kompresívnych artériových syndrómov (E6), fibromuskulárnej dysplázie artérií (E7), cystickej degenerácie adventície artérií (C8), artériovej trombózy (E9), artériovej (trombo)embólie (E10), traumatických a posttraumatických arteriopatií, vrátane angioedému (E11), fyzikálních arteriopatií, vrátane angioedému (E12), chemických a toxických arteriopatií, vrátane angioedému (E13), iatrogénnych oklúzií artérií (E14), disekcie artérií (E15), anomálií priebehu artérií (E16), komplikovaném artériovej aneuryzmy (E17), artériovovénovej fistuly (E18), ojedinělých cievnych chorôb (rare vascular diseases), orphan diseses (E19), napr. amyloidová vaskulopatia, Fabryho choroba a iných cievnych chorôb, obvykle delia na čtyři skupiny [1–110].
Inhibítory cyklooxygenázy (COX1) sú lieky, ktoré inhibujú enzým cyklooxygenázu (COX1) a tým tvorbu tromboxanu A2 (TXA2). Antitrombocytová artériotromboprofylaxia acetylsalicylovou kyselinou – ASK; ASA (aspirínom) viedla k zásadným pokrokom v prevencii a liečbe orgánovovaskulárnych chorôb – kardiovaskulárnych [1,22,25,26,28,35,38, 46,50,53–57,66–69,81–84,113,116], cerebrovaskulárnych [1,40,45,59,74], extremitovaskulárnych (končatinovocievnych) chorôb [1,31,42,44,51,59,60,64,75–78,88,90,95,98,109], vrátane diabetickej nohy [89,99–102,110,114,115], renovaskulárnych [1,59,72,109], genitovaskulárnych [1,105], bronchopulmovaskulárnych [1,103], mezentériovaskulárnych [1,59,75], okulovaskulárnych [1,104] a iných orgánovovaskulárnych artériových ischemických chorôb. Účinok ASK je ireverzibilný a kompletný, už pri pomerne malej dávke (30 mg) zasiahne celú populáciu cirkulujúcich trombocytov a účinok trvá počas celého ich života (7–10 dní). Pri dlhotrvajúcej liečbe je účinná dávka 75– 160 (325) mg denne. Pri tejto dávke nie je ovplyvnená cyklooxygenéza (COX2) v monocytoch a makrofágoch, nedochádza k potlačeniu tvorby prostacyklínu v endotelových bunkách, navyše pri vyšších dávkach stúpa aj riziko nežiaducich účinkov, predovšetkým gastrointestinálnych erózií a krvácania. Veľký počet štúdií (prehľad 332 prác je uvedený v 8. vydaní konferencie ACCP) potvrdil asi 25% redukciu relatívneho rizika vaskulárneho úmrtia, čo viedlo k zavedeniu ASK ako štandardného lieku pri primárnej i sekundárnej prevencii artériových stenotizujuco‑obliterujúcich chorôb a orgánovovaskulárnych ischemických chorôb [1,17,18,37– 39]. V súčasnosti nieje ASK v primárnej prevencii bez dôkazu orgánovovaskulárnej choroby odporúčaná [65]. Dávno diskutovaným problémom je aspirínová rezistencia, fenomén klinickej neúčinnosti (zlyhania ASK v prevencii artériovej trombózy) a/ alebo fenomén laboratórnej neúčinnosti ASK (neschopnosť laboratórne dokázať inhibíciu trombocytových funkcií). Vyskytuje sa v rozmedzí 5–45 %, etiopatogenéza je multifaktoriálna. Okrem menšieho podielu farmakokinetických a farmako dynamických príčin sa všeobecne zdůrazňuje faktor nonkompliancie [20,37–39]. V skutočnosti sa za fenoménom zlyhania akejkoľvek vaskulárnej prevencie skrýva s veľkou pravdepodobnosťou komplexný problém endotelovej dysfunkcie, ktorú zatiaľ ani kvantitatívne, ani kvalitatívne štandardne neurčujeme.
Medzi lieky, ktoré reverzibilne inhibujú cyklooxygenázu (COX1) a tým aj tvorbu tromboxanu TX2 (pri ukončení liečby sa obnovuje funkcia trombocytov do 24 hod) patrí indobufen (Ibustrin®) 200 mg tbl a sulfinpyrazon (Anturan®), ktorý má naviac aj urikozurický efekt [1,21]. Salsalát (Disalcid®) je salicylát-dimér kyseliny salicylovej, ktorý u diabetikov typu 2 znižuje aj glykémiu [71]. U nás nie je registrovaný.
Antagonisty ADP receptorov P2Y12 (tienopyridíny). Tienopyridinové deriváty selektívne inhibujú trombocytový ADP receptor P2Y12, kľúčový pre signálnu aktiváciu, adhéziu a agregáciu trombocytov. Patrí sem tiklopidín (Ticlid®) 250 mg tbl; a jeho 6- krát účinnejší novší následník klopidogrel (Plavix®) 75 mg tbl, zároveň s menším rizikom nežiaducich účinkov, najmä neutropénie a trombotickej trombocytopenickej purpury (TTP). Inhibícia trombocytov závisí od dávky, pričom účinné potlačenie funkcií sa dosiahne po 2–3 dňoch užívania 500 mg tiklopidínu alebo 75 mg klopidogrelu. Blokáda je ireverzibilná, nie je ovplyvniteľná trombocytovým koncentrátom, funkcia sa upravuje 5–7 dní po vynechaní klopidogrelu.
Postupy pre použitie klopidogrelu sa neustále prehodnocujú a inovujú [17,18,22,37–67], keďže ostatné
štúdie prinášajú nové výsledky i prekvapenia pri duálnej antitrombocytovej liečbe (kombinácia kyselina acetylsalicylová a klopidogrel) [46,52] i pri tripletnej antitrombocytovej liečbe (naviac aj cilostazol alebo antagonista GPIIb/ IIIa receptorov) [116] a tiež tripletnej antitrombotickej liečbe (okrem ASA a klopidogrelu buď warfarín alebo nové perorálne antikoagulačné lieky) [48,52]. Klopidogrelová rezistencia sa opisuje u 10–33 % pacientov. Príčinou „slabej odpovede“ na klopidogrel môže byť okrem nedostatočnej dávky, nedostatočnej absorpcie, nonkompliancie, variabilnej transformácie lieku na aktívny metabolit (závislej od aktivity cytochrómu P‑ 450– 3A4) aj multifaktoriálna patogenéza artériovej endotelovej dysfunkcie a artériovej tromboembólie [37].
Antagonisty receptorov GPIIb/ IIIa (αIIbβ3); blokátory trombocytových fibrino‑génových receptorov sú treťou skupinou klasických antitrombocytových liekov, ktorej vývoj bol inšpirovaný Glanzmanovou trombasténiou, pri ktorej tento receptor chýba [15–18]. V súčasnosti sa používajú tri lieky na parenterálne intravénové použitie. Abciximab (ReoPro®) je Fab fragment monoklonálnych myších protilátok proti humánnemu glykoproteínu IIb/ IIIa. Eptifibatid (Integrilin® 0,75 mg; 2 mg/ ml amp) je cyklický heptapeptid, obsahujúci sekvenciu Lys‑ Gly‑ Asp. Tirofiban (Aggrastad®) je nepeptidický tyrozínový derivát s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktorého štruktúra napodobňuje sekvenci Arg‑ Gly‑ Asp na molekule fibrinogénu, ktorá zodpovedá za jeho väzbu na receptor GPIIb/ IIIa [17,18]. Spolu s nárazovou liečbou klopidogrelom majú svoje miesto v neivazívnej liečbe akútnych cievnych trombotických príhod, najmä v koronárnej oblasti cirkulácie u vysokorizikových osôb [17,22,37,47,52,54,55]. K hlavným nežiaducim účinkom patrí krvácanie a trombocytopénia. V predklinickom sledovaní je Z4A5 [47].
Inhibítory fosfodiesterázy (PDE3) a akcelerátory zvyšovania cAMP v trombocytoch blokádou konverzie cAMP na neaktívny AMP sú štvrtou skupinou klasických artériových antitrombotík. Dipyridamol nemá samotne podávaný lepšie výsledky jako ASK a klopidogrel [17,52]. Kombinovaný liek dipyridamol 200 mg v kombinácii s 25 mg acetylsalicylovej kyseliny (Aggrenox 200/25 mg tbl) sa uprednosťuje pri sekundárnej prevencii náhlých cievnych mozgových ischemických príhod [17,52]. Cilostazol (Pletal®) je chinolínový derivát, inhibujúci fosfodiesterázu (PDE3) a pôsobiaci ako vazodilatátor, má aj účinok na plazmatické lipidy (znižuje triacylglyceroly a zvyšuje HDL cholesterol). Je schválený americkým FDA už od roku 1999 pre liečbu končatinovocievnej artériovej choroby. Porovnávacia štúdia cilostazolu a pentoxyfylínu, ktoré sú v USA schválené na liečbu končatinovocievnej artériovej choroby, preukázala vyššiu účinnosť cilostazolu [31]. V súčasnosti je cilostazol súčasťou aj tripletnej liečby aj v iných orgánovovaskulárnych oblastiach [38,47,48,52,54,55]. Okrem Veľkej Británie, nie je v Európe cilostazol registrovaný. Triflusal (Disgren®) má napriek štruktúrnej i funkčnej podobnosti s acetylsalicylovou kyselinou, vrátane ireverzibilnej blokády cyklooxygenázy (preferenčne COX‑2), viacero odlišností. Jeho hlavný metabolit (kyselina hydroxytrifluormetylbenzoová, HTBA) inhibuje fosfodiesterázu a zvyšuje obsah cAMP v trombocytoch [17,18]. U nás bol deregistrovaný.
Slabšie antitrombocytové antitrombotické účinky majú aj niektoré vazoaktívne lieky, napríklad naftidrofuryl (Enelbin 100 ret tbl) blokuje serotonínové receptory typu 5- HT2; skúša sa sarpogrelat; molsidomín (Corvaton 2 mg tbl, Corvaton forte 4 mg tbl, Corvaton retard 8 mg tbl) zvyšuje cGMP v trombocytoch, obdobne ako niektoré vazodilatačné pros tanoidy – alprostadil (Prostavasin 20 ug amp pro inf; Alprostan 0,1 mg amp pro inf ), treprostinil (Remodulin 1 mg; 2,5 mg; 5 mg amp) a iné [1,15,17,23,47– 52].