2013/01
Vplyv liečby fibrátmi u pacientov s chronickým obličkovým ochorením a dyslipidémiou
MUDr. Lucia Mistríková
prof. MUDr. Andrej Dukát, CSc., FRCP
MUDr. Peter Sabaka
MUDr. Dávid Baláž
doc. MUDr. Martin Wawruch, PhD.
prof. MUDr. Ján Gajdošík, CSc.
MUDr. Marian Zelina
doc. MUDr. Ľudovít Gašpar, CSc.
Súč Klin Pr 2013; 1: 11–13
Súhrn
U pacientov s chronickým ochorením obličiek je prítomná dyslipidémia charakterizovaná zvýšením hladín triacylglycerolov a znížením hladín HDL-cholesterolu. Liečebné prístupy predstavujú vždy klinický problém a vyžadujú presné hodnotenie profilu riziko/benefit. Jednou z možností je liečba fibrátom alebo derivátmi kyseliny fibroovej, ktoré vedú k lipolýze lipoproteínov (ligandov PPARα) a up-regulácií katabolického enzýmu lipoproteínovej lipázy. Urýchlenie metabolizmu partikúl bohatých na triacylglyceroly (vrátane chylomikrónov a VLDL). Cestou PPARα dochádza k stimulovaniu ciest reverzného transportu cholesterolu. Takouto liečbou dochádza k zníženiu lačných triacylglycerolov o 15 – 50 % (podľa zákona východiskovej hodnoty), LDL-cholesterolu o 8 % a vzostupu HDL o 9 %. Pri liečbe statínom pridanie fibrátu vedie k zdvojnásobeniu poklesu hladiny triacylglycerolov a znižujú ich koncentráciu v LDL časticiach. Priemerná veľkosť LDL partikúl sa liečbou zvyšuje a významne klesá počet a proporcia aterogénnych malých denzných LDL partikúl. Medicína dôkazov preukázala, že ak je prítomná významná lačná hypertriacylglycerolémia (> 200 mg/dl) a liečbou fibrátom dôjde k jej dostatočnému poklesu, pokles relatívneho rizika závažných kardiovaskulárnych príhod (vrátane nefatálneho infarktu myokardu) je medzi 27 a 65 %. Naopak, ak sú normálne koncentrácie triacylglycerolov (< 50 mg/dl), ich ďalší pokles nevedie k ovplyvneniu veľkosti LDL partikúl, a nie je ani kardiovaskulárny benefit. Fibráty teda predstavujú druholíniovú preventívnu liečbu po statínoch v skupine pacientov s reziduálnym zvýšením non-HDL-cholesterolu a hypertriacylglycerolémiou v bežnej klinickej praxi. Akokoľvek však ich úloha v skupine pacientov s prítomným chronickým ochorením obličiek nebola presne známa.
Kľúčové slová
kardiovaskulárne ochorenia – chronické ochorenie obličiek – liečba – fibráty
Summary
Effect of fibrates treatment in patients with chronic kidney disease and dyslipidaemia. Dyslipidaemia, characterised by the increased triglyceride levels and decreased HDL cholesterol levels, is present in patients with chronic kidney disease. Therapeutic approaches always present clinical problems and require precise evaluation of the risk/benefit profile. One such possibility is the treatment with fibrates or with derivatives of fibrootic acid leading to the lipoprotein lipolysis (PPARα ligands) and up-regulation of the catabolic enzyme – lipoprotein lipase. Enhancement of the metabolism of triglyceride rich particles (including chylomicrons and VLDL). The reverse cholesterol transport paths are stimulated via PPARα. This therapy decreases fasting triglycerides by 15–50% (according to the law of initial values), LDL cholesterol by 8%, and increases HDL cholesterol by 9%. With statin therapy the addition of fibrate doubles the reduction of triglyceride levels, and decreases their concentration in LDL particles. The treatment increases the average LDL particle size, and significantly decreases the LDL particle number and the proportion of atherogenic small dense LDL. Evidence-based medicine has proven that if significant fasting hypertracylgycerolemia (> 200 mg/dl) was present and the fibrate treatment caused its sufficient reduction, the reduction of the relative risk of the serious cardiovascular events (including non-fatal infarct) was in the range of 27 to 65%. On the contrary, if the triacylglycerols concentrations are normal (< 50 mg/dl), their further decrease has no effect on the size of LDL particles, and there is no cardiovascular benefit. Thus, the fibrates represent the second-line preventive treatment after statins, in the patient group with the residual increase of non-HDL cholesterol and hypertriacylglycerolemia in the common clinical practice. However their role was not precisely known in the patients’ group with the current kidney disease.
Keywords
cardiovascular diseases – chronic kidney disease – therapy – fibrates
Chronické obličkové ochorenie predstavuje významný podiel súčasnej medi cíny vo svete, a to aj vrátane našej oblasti, ktorej proporcia narastá a kde postihuje až 10 – 15 % dospelej populácie [1,2]. Je definovaná ako pokles glomerulárnej filtrácie pod 60 ml/min/1,73 m2, alebo ak sú prítomné iné znaky poškodenia obličiek, vrátane prítomnej albuminúrie alebo proteinúrie [3]. Toto postihnutie je asociované so zvýšeným rizikom zlyhania obličiek a závažnými kardiovaskulárnymi príhodami [4,5]. Tieto závažné príhody sú vedúcou príčinou úmrtí v danej skupine pacientov [6,7]. Liečba jednej, alebo oboch týchto jednotiek, má preto zásadný význam pre dlhodobú prognózu a sekundárnu prevenciu danej vysokorizikovej skupiny pacientov [8]. Z medicíny dôkazov vieme, že hypolipidemická [9], antiagregačná [10] a antihypertenzívna (inhibícia RAAS) liečba dokáže spomaliť progresiu obličkového ochorenia [11,12]. Aj keď metaanalýzy, ktoré hodnotili vplyv liečby fibrátmi na kardiovaskulárne príhody v širšej populácii pacientov, ukázali benefit v podskupine s aterogénnou dyslipidémiou (zvýšené hladiny triacylglycerolov a znížené hladiny HDL-cholesterolu), žiadna z outcomových štúdií nemala dostatočnú robusticitu, a tým potrebnú štatistickú silu u podskupiny pacientov s chronickým ochorením obličiek [13]. Kým dyslipidémia je dôležitým rizikovým faktorom progresie obličkového ochorenia, akútny vplyv zvýšenia kreatininémie pri liečbe fibrátmi viedlo k veľkej opatrnosti u pacientov s chronickým obličkovým ochorením. Aj literárne údaje v tejto súvislosti prinášali viaceré rozporu plné údaje s ohľadom na obličkové funkcie [14–16]. V tejto súvislosti bola urobená metaanalýza známych dát z medicíny dôkazov na určenie reálneho stavu vedomostí z údajov MEDLINE, EMBASE a Cochrane (Cochrane library database – central register of controlled trials) [17]. Analyzované boli relevantné fibrátové štúdie od roku 1950 do roku 2012 (klofibrát, klofibrová kyselina, bezafibrát, gemfibrozil, fenofibrát a procetofen), vrátane nepublikovaných údajov z americkej databázy (The US Government’s Clinical Trial Database). Výsledky z uvedených štúdií boli publikované medzi rokmi 1992 a 2011 (2 142 článkov, 22 publikovaných v plnom rozsahu) a 8 randomizovaných klinických štúdií a 2 ďalšie štúdie na celkove 16 869 pacientoch s miernym alebo stredne ťažkým chronickým ochorením obličiek. Liečba fibrátmi zlepšila lipidový profil týchto pacientov: znížila hladinu celkového cholesterolu (–0,32 mM/l; p = 0,05) a triacylglycerolov (–0,56 mM/l; p = 0,03), ale významne neovplyvnila hladinu LDL-cholesterolu. Zvýšila hladinu HDL-cholesterolu (+0,06 mM/l; p = 0,001). U pacientov s diabetes mellitus fibráty znížili riziko progresie albuminúrie (RR: 0,86; 95% CI: 0,76 – 0,98; p = 0,02). Hladina sérového kreatinínu sa zvýšila pri liečbe fibrátmi (+33 mM/l; p = 0,001), prerátaná hodnota glomerulárnej filtrácie sa znížila (–2,67 ml/min/1,73 m2; p = 0,01), ale nebol zistený vplyv na riziko konečného štádia obličkového ochorenia (RR: 0,85; 95% CI: 0,49 – 1,49; p = 0,575). U pacientov s glomerulárnou filtráciou medzi 30 – 59,9 ml/min/1,73 m2 fibráty znížili riziko závažných kardiovas ku lárnych príhod (RR: 0,70; 95% CI: 0,54 – 0,89; p = 0,004) a kardiovaskulárnej mortality (RR: 0,60; 95% CI: 0,38 – 0,96; p = 0,03), neovplyvnila však mortalitu na všetky príčiny, pričom liečba u pacientov s chronickým obličkovým ochorením bola bezpečná. Liečba derivátmi kyseliny fibroovej vedie k sekundárnemu poklesu renálneho prietoku a glomerulárnej filtrácie [18]. Tieto poklesy sú však mierne a sú reverzibilné po vysadení lieku do dvoch týždňov [19]. Tento efekt je daný pre zníženú tvorbu vazodilatačne pôsobiacich renálnych prostaglandínov [20]. Iba celkom nedávno teda bola publikovaná metaanalýza, ktorá sa zamerala na podskupinu pacientov s chronickým obličkovým ochorením [8,17]. Kardiovaskulárny benefit pri 50% poklese triacylglycerolov bol dokázaný aj v tejto skupine pacientov, liečba fibrátmi viedla k štatisticky významnému 30% poklesu nefatálnych, závažných kardiovaskulárnych príhod a 40% poklesu kardiovaskulárnej mortality. Zároveň sa preukázal 14% pokles progresie mikroalbuminúrie pri súčasnom 25% zvýšení sérového kreatinínu, avšak incidencia koncového štádia zlyhania obličiek nebola ovplyvnená (potreba dialýzy a transplantácie obličiek). Výsledky publikovanej metaanalýzy podporujú kardiovaskulárny benefit pri liečbe fibrátmi aj v tejto skupine pacientov pri zvýšených hladinách triacylglycerolov a non-HDL-cholesterolu. Zdá sa teda, že kardiorenálny benefit tejto skupiny liekov je daný poklesom renálneho prietoku a znížením glomerulárnej hyperfiltrácie a mikroalbuminúrie. V klinickej praxi je liečba fibrátmi spojená s dobrou toleranciou hypolipidemickej liečby aj u podskupiny pacientov s chronickým obličkovým ochorením [8]. Na tomto mieste je potrebné znovu zdôrazniť úlohu liekov antagonizujúcich systém renín-angiotenzín-aldosteron cez zníženie glomerulárnej filtrácie (má protektívny vplyv na progresiu chronického obličkového ochorenia). Kardiorenálny (duálny efekt) hypolipidemickej liečby skupinou fibrátov u pacientov s chronickým obličkovým ochorením sa preto zdá byť perspektívnym.
ZÁVER
Novo publikované údaje a kvantitatívny prehľad v metaanalýze priniesli dva hlavné nálezy:
a) údaje ukazujú, že liečba fibrátom znižuje riziko závažných kardiovaskulárnych príhod u pacientov s chronickým obličkovým ochorením, vrátane kardiovaskulárnej mortality;
b) liečba fibrátom vedie k akútnemu zníženiu glomerulárnej filtrácie.
Nedávno publikovaná post hoc analýza štúdie FIELD ukázala, že ide o reverzibilný dej a maskuje benefit renálnej protekcie. Toto podporujú aj dôkazy o znížení proteinúrie liečbou fenofibrátom, má duálny efekt: zlepšuje lipidový profil a vedie ku kardiovaskulárnej prevencii u pacientov s chronickým obličkovým ochorením.
Literatúra
1. Coresh J, Astor BC, Greene T et al. Prevalence of chronic kidney disease and decreased kidney function in the adult US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis 2003; 41(1): 1–12.
2. Chadban SJ, Briganti EM, Kerr PG et al. Prevalence of kidney damage in Australian adults: The AusDiab kidney study. J Am Soc Nephrol 2003; 14 (7 Suppl 2): S131–S138.
3. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39 (2 Suppl 1): S1–S266.
4. Vaziri ND. Dyslipidemia of chronic renal failure: the nature, mechanisms, and potential consequences. Am J Physiol Renal Physiol 2006; 290(2): F262–F272.
5. Rucker D, Tonelli M. Cardiovascular risk and management in chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol 2009; 5(5): 287–296.
6. Muntner P, Coresh J, Smith JC et al. Plasma lipids and risk of developing renal dysfunction: the atherosclerosis risk in communities study. Kidney Int 2000; 58(1): 293–301.
7. Abboud H, Henrich WL. Clinical practice. Stage IV chronic kidney disease. N Engl J Med 2010; 362(1): 56–65.
8. Jun M, Zhu B, Tonelli M et al. Effects of fibrates in kidney disease: a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2012; 60(20): 2061–2071.
9. Baigent C, Landray MJ, Reith C et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2011; 377(9784): 2181–2192.
10. Jardine MJ, Ninomiya T, Perkovic V et al. Aspirin is beneficial in hypertensive patients with chronic kidney disease: a post-hoc subgroup analysis of a randomized controlled trial. J Am Coll Cardiol 2010; 56(12): 956–965.
11. Progress Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358(9287): 1033–1041.
12. Yusuf S, Sleight P, Pogue J et al. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342(3): 145–153.
13. Schaeffner ES, Kurth T, Curham GC et al. Cholesterol and the risk of renal dysfunction in apparently healthy men. J Am Soc Nephrol 2003; 14(8): 2084–2091.
14. Mänttäri M, Tiula E, Alikoski T et al. Effects of hypertension and dyslipidemia on the decline in re nal function. Hypertension 1995; 26(4): 670–675.
15. Hottelart C, El Esper N, Rose F et al. Fenofibrate increases creatininemia by increasing metabolic production of creatinine. Nephron 2002; 92(3): 536–541.
16. Brown WV. Expert commentary: the safety of fibrates in lipid-lowering therapy. Am J Cardiol 2007; 99(6A): 19C–21C.
17. McCullough PA, Di Loreto MJ. Fibrates and cardiorenal outcomes. J Am Coll Cardiol 2012; 60(20): 2072–2073.
18. Sica DA. Fibrate therapy and renal function. Curr Atheroscler Rep 2009; 11(5): 338–342.
19. Foucher C, Brugčre L, Ansquer JC. Fenofibrate, homocysteine and renal function. Curr Vasc Pharmacol 2010; 8(5): 589–603.
20. Touyz RM, Schiffrin EL. Peroxisome proliferator-activated receptors in vascular biology-molecular mechanisms and clinical implications. Vascul Pharmacol 2006; 45(1): 19–28.
MUDr. Lucia Mistríková
Klinika kardiochirurgie VÚSCH Košice
lkyslanova@vusch.sk