2012/1

K problematike liečby diabetu 2. typu derivátmi sulfonylurey

MUDr. Pavol Borecký, PhD.
MUDr. Desana Borecká

Súč Klin Pr 2012; 1: 21–30

Súhrn

Z histórie vieme, že deriváty sulfonylurey zažili svoj „boom“ v druhej polovici 20. storočia, ale ich „éra“ akoby končila príchodom najmä terapie založenej na účinku inkretínov. S pribúdaním výsledkov klinických štúdií sa podsúva otázka, či je možné hodnotiť deriváty sylfonylurey ako jednu skupinu – alebo – analogicky po skúsenostiach s biguanidmi, glitazónmi, gliptínmi či gliflozínmi – každú molekulu osobitne? Je zrejmé, že u nás používané deriváty SU predstavujú farmakologicky heterogénnu skupinu, ktorej zástupcovia sa líšia predovšetkým farmakodynamickými vlastnosťami, ale aj rozdielnym bezpečnostným klinickým profilom. Súčasné odporúčania niektorých odborných spoločností preferujú konkrétne deriváty SU (AACE/ACE 2009; IDF 2010), hoci uvedené novšie analýzy nabádajú túto preferenciu prehodnotiť. Zatiaľ chýbajú taktiež ekvivalentne robustné dlhodobé štúdie, priamo porovnávajúce deriváty SU s novšími antidiabetikami, ale pri zohľadnení nákladov na liečbu je použitie derivátov SU stále vysoko klinicky i farmakoekonomicky atraktívne: oddialenie potreby používania inzulínu o 8 až 14 rokov dnes relatívne lacnými derivátmi sulfonylurey je naďalej dobrým argumentom pre platcov zdravotnej starostlivosti i vo vyspelých ekonomikách.

Kľúčové slová

deriváty sulfonylurey – sulfonylureový receptor SUR – selektivita pre SUR – glibenklamid – gliklazid – glyburid – glipizid – kardiovaskulárna bezpečnosť – onkogénna bezpečnosť

Treatment of type 2 diabetes with sulfonylurea derivatives

Summary

The second half of the 20th century had seen a boom sulfonylurea derivatives although this seems to have ended with an entry of new therapies, particularly the incretins. Data from clinical studies pose a question whether sulfonylurea derivatives should be considered as one group or, similar to biguanides, glitazones, gliptins or glifozines, each molecule separately. The sulfonylurea (SU) derivatives used in Slovakia obviously form a pharmacologically heterogeneous group, differing in their pharmacodynamics as well as their safety profiles. Some of the currently available expert guidelines favour certain SU derivatives (AACE/ACE 2009; IDF 2010), even though newer analyses suggest this should be reviewed. Robust long-term studies comparing SU derivatives with newer antidiabetics are lacking. However, the cost of treatment continues to make the use of SU derivatives attractive clinically and pharmacoeconomically. Postponing the need for insulin treatment by 8 to 14 years with the relatively cheap SU derivatives is still a good argument for healthcare payers, including those in developed countries.

Keywords

sulfonylurea derivatives – sulfonylurea receptor SUR – SUR selectivity – glibenclamide – gliclazide – glyburide – glipizide – cardivascular safety – oncogenic safety

Podobne ako niektoré iné deriváty sulfónamidového typu (diuretiká, antikonvulzíva, protizápalové lieky), aj deriváty sulfonylurey s hypoglykemizujúcim účinkom vďačia za svoj objav extenzívnemu hľadaniu antimikrobiálnych látok, účinných v boji proti epidémiám, ktoré po stáročia decimovali ľudskú populáciu.

Objav hypoglykemizujúceho účinku derivátov sulfonylurey sa tradične pripisuje Marcelovi Janbonovi, ktorý hľadal príčiny častého výskytu hypoglykémie u pacientov liečených na brušný týfus sulfamidothiodiazolom. Hoci jeho pozorovanie v experimente potvrdil a už v roku 1942 prvýkrát publikoval Auguste Lou ba tiéres, používanie SU derivátov ako antidiabetík sa dočkalo uvedenia do širokej klinickej praxe až koncom 50. rokov [1].

Boj s infekčnými chorobami nakoniec pomohol na svet aj inej účinnej látke – metformínu – ktorého účinky skúmal v Pasteurovom inštitúte v súvislosti s liečbou malárie a chrípky taktiež v čase druhej svetovej vojny ďalší Francúz – Jean Stern. Podobne ako deriváty SU, metformín sa v Európe etabloval ako antidiabetikum až v roku 1959 a trvalo viac ako tri ďalšie desaťročia (1995), kým metformín akceptovala aj FDA [2].

Keď sa nám dnes zdá, že boj s epidémiami infekčných chorôb máme aspoň čiastočne pod kontrolou, „epidémia“ diabetu sa javí novou hrozbou nielen v rozvinutých krajinách. Preto hľadanie nových účinnejších a bezpečných antidiabetík je plne opodstatnené a s prehlbovaním vedomostí o patogenéze diabetu sa farmakologická intervencia uberá cestou ovplyvnenia všetkých známych mechanizmov regulácie homeostázy glukózy v našom organizme. Kým v 90. rokoch boli k liečbe diabetu používané prioritne 2 – 3 liekové skupiny, dnes ich je aktívne používaných u nás či vo svete 11. Nakoľko použitie konkrétneho antidiabetika predstavuje viacmenej vždy multiorgánový, resp. „multitkanivový“ zásah, poznáme dnes už aj potenciálne riziká či „slepé uličky“, nie však vždy rozpoznané v období ešte pred uvedením novej molekuly/lieku na trh. Len u novších antidiabetík vznikli doteraz veľké otázniky v skupinách tiazolidíndiónov, gliptínov [3] či najnovšie ešte na trh neuvedených gliflozínov (dapagliflozínu) [4], ale takmer žiadna nová účinná látka nezostala bez aspoň načrtnutia takých závažných nežiaducich účinkov, aby ňou bolo možné liečiť každého diabetika bez ohľadu na prítomné komorbidity a riziká. Keďže antidiabetiká sa užívajú „doživotne“, otázka dlhodobej bezpečnosti hypoglykemizujúcich látok sa rozširuje z hodnotenia len ich samotného „antidiabetogénneho“ účinku na oveľa širšie spektrum účinkov, a to predovšetkým z hľadiska kardiovaskulárnej a onkogénnej bezpečnosti. Nanešťastie – predmarketingové registračné skúšanie vo väčšine prípadov skúma účinnosť a bezpečnosť nového lieku tak, ako to definujú regulačné úrady jednotlivých krajín, ale vo väčšine prípadov len na úrovni „non-inferiority“ v ovplyvňovaní základných parametrov, ale žiadna z takto definovaných štúdií nemá ambíciu ani potenciál hodnotiť dlhodobú bezpečnosť z hľadiska ovplyvnenia imunitného systému, krvotvorby, cievneho rizika či onkogenézy. Preto sa interpretácia nového lieku uberá cestou „milimetrológie“ (napr. hodnôt poklesu krvného tlaku u antihypertenzíva) či „percentuológiou“ (napr. ovplyvnenia HbA1c u antidiabetika), ale nie tým, čo môže byť závažnou, resp. až fatálnou komplikáciou zavádzanej novej liečby. Práve absencia komplexnejšieho pohľadu na bezpečnosť nových liečiv viedla napr. FDA k vypracovaniu prísnejších smerníc pre zavádzanie nových molekúl a hodnotenie ich bezpečnostného profilu z dlhodobého hľadiska [5]. Uvedený prístup akcentuje – okrem Slovenska všade vo svete uznávanú a stále viac a viac presadzovanú – zvýšenú potrebu dlhodobého postmarketingového sledovania liekov v epidemiologických štúdiách [6].

Takže – natíska sa otázka, aké je dnes vlastne postavenie najstarších orálnych antidiabetík?

Z histórie vieme, že kým deriváty sulfonylurey zažili svoj „boom“ v druhej polovici 20. storočia, ich „éra“ akoby kon čila príchodom najmä terapie založenej na účinku inkretínov. Deriváty (bi)guanidov čakali „v tieni sulfonylurey“ na svoje miesto na výslní takmer polstoročie, kým sa – s rozplynutím preceňovaných obáv z indukcie laktátovej acidózy [7] – akceptovala pozícia metformínu ako bazálneho antidiabetika, hoci na Slovensku aj napriek existencii smerníc odborných spoločností (ADA/EASD 2002) bolo ešte v roku 2007 používaných viac derivátov SU ako metformínu.

Keďže sa deriváty sulfonylurey považujú za potentné, resp. najpotentnejšie orálne hypoglykemizujúce lieky, ich klinická hodnota je nesporná. Ale – aj vďaka dĺžke ich používania v liečbe a pribúdajúcim vedomostiam o patofyziológii diabetu – ich používanie sprevádzajú otázky týkajúce sa správnosti využívania ich samotného mechanizmu účinku, ako aj otázky týkajúce sa krátkodobej i dlhodobej bezpečnosti liečby. S pribúdaním výsledkov klinických štúdií sa podsúva otázka, či je možné hodnotiť deriváty sylfonylurey ako jednu skupinu – alebo – analogicky po skúsenostiach s biguanidmi, glitazónmi, gliptínmi či gliflozínmi – každú molekulu osobitne?

DERIVÁTY SULFONYLUREY A MECHANIZMUS ÚČINKU

Mechanizmus účinku derivátov SU je pomerne dobre známy a je mediovaný väzbou sulfonylureového derivátu (SU) na špecifický sulfonylureový receptor (SUR), lokalizovaný na ATP-dependentných káliových kanáloch (KATP). Väzba spôsobí inhibíciu výtoku kália z bunky, čo vedie depolarizáciu bunkovej membrány s následným otvorením napäťovo
riadených vápnikových kanálov. Následný vtok vápnika stimuluje exocytózu inzulínu z jeho cytoplazmatických sek rečných granúl (obr. 1) [8,9].

KATP kanál tvorí heterooktomérnu štruktúru, tvorenú 4 samotnými membránovými pórmi tvoriacimi podjednotkami Kir6.x a 4 riadiacimi SUR podjednotkami. Existujú dve izoformy Kir6.x: Kir6.2 a Kir6.1 a tri základné izoformy SUR: SUR1, SUR2A a SUR2B. Predominantne sa Kir6.2 spája so SUR1 a tvorí KATP kanál betabuniek pankreasu, kým kombinácia SUR2B a Kir6.1 alebo Kir6.2 je zastúpená v bunkách hladkej svaloviny ciev a kombinácia SUR2A a Kir6.2 v myokardiálnych bunkách, aj keď niektoré animálne modely preukázali farmakologicky významnú prítomnosť oboch SUR1 i SUR2A v sarkoleme srdcových buniek [10]. SUR1 ovplyvňuje Kir6.2 zvyšovaním jeho senzitivity na ATP, zvyšovaním priechodnosti póru i intenzity jeho odpovede na farmaká. Predpokladá sa priama SUR2A regulácia expresie a funkčnosti KATP kanálov v sarkoleme myokardiálnych buniek [11].

Samotný SU receptor patrí do skupiny transmembránových proteínov – transportérov zo skupiny ABC (ATP-Binding Cassette transporter), ale slúži výhradne ako regulátor iontových kanálov. K svojej funkcii využíva energiu získanú z hydrolýzy ATP vo svojich špecifických doménach viažucich nukleotidy (Nucleotide-Binding Domains, NBD), ktoré sa nachádzajú vo vnútrobunkovej časti štruktúry SUR. Z experimentu vyplýva, že k aktivácii KATP dochádza aj bez vzostupu ATP, len samotnou zvýšenou intracelulárnou koncentráciou glukózy, resp. intermediárnych produktov glykolýzy a ich interakcie s Kir6.2. Kir6.2 zvyšuje hydrolýzu ATP, potrebnú pre funkciu SUR, ale samotný Kir môže byť inhibovaný napríklad zvýšeným intracelulárnym obsahom cholesterolu. K väzbe ATP je potrebná prítomnosť magnézia. Všetky tieto situácie môžu mať preto biologický, resp. klinický pandant [12–14].

Medzi jednotlivými derivátmi SU existujú farmakologické rozdiely, dané ich samotnou chemickou štruktúrou. Kým tolbutamid, gliklazid a glibornurid sú „krátkoreťazcové“ deriváty, glibenklamid, glimepirid a gliquidon sú „dlhoreťazcové“ deriváty, ktoré obsahujú okrem sulfonylureovej skupiny (spoločnej pre krátko- aj dlhoreťazcové deriváty) aj benzamidovú skupinu. Práve prítomnosťou tejto skupiny sa vysvetľuje „neselektivita“ dlhoreťazcových derivátov, nakoľko na SUR2 receptory sa viaže len derivát s benazamidovou skupinou, kým na SUR1 sa viažu deriváty svojou sulfonylureovou i benzamidovou skupinou [1]. Predpokladá sa, že benzamidová skupina sa viaže aj priamo na štruktúru Kir (obr. 2) [15].

Výskum v oblasti inkretínov priniesol aj novú hypotézu, podľa ktorej sa jednotlivé deriváty SU viažu rozdielnym spôsobom aj na ďalšie regulačné štruktúry transdukcie signálu – tzv. výmenné proteíny aktivované priamo cAMP – Epac (Exchange proteins activated directly by cAMP), ktoré mediujú na cAMP závislé bunkové funkcie aktiváciou GTP-áz Rap1 a 2 (bunková adhézia, spájanie buniek endotelu, konfigurácia cytoskeletárnych mikrotubulov, sekrečné granuly...) vrátane ovplyvňovania mobilizácie vnútrobunkového vápnika i aktivity SUR1. Vzhľadom na distribúciu Epac (Epac1 a Epac2) v endokrinne aktívnych tkanivách (nadobličky, pankreasu...) či v mozgu, môže byť afinita rozdielnych derivátov SU k Epac príčinou aj odlišných extrapankreatických účinkov, prípadne inšpiráciou k vývoju nových antidiabetík selektívne ovplyvňujúcich len pankreatický Epac2 [16–18], aj keď existuje kritický pohľad na využiteľnosť tohto mechanizmu (obr. 3) [19].

Keďže KATP kanál sa nachádza vo vyššom zastúpení aj na povrchu inzulínových granúl v cytoplazme, predpokladá sa, že SUR1 je úzko spätý nielen s iniciáciou exocytózy inzulínu, ale že SUR1 reguluje aj samotný mechanizmus kolekcie inzulínu – vrátane tvorby samotných sekrečných granúl interakciou s mikrotubulami cytoskeletu [20]. Z hľadiska efektu ochrany kardiomyocytu je zaujímavé zistenie o lokalizácii mitochondriálnych KATP kanálov (mitoKATP kanál) a ich funkcii pri metabolic kom/anoxickom strese, resp. „preconditioningu“ [10].

Hoci sa deriváty sulfonylurey klasicky radia medzi inzulínové sekretagogá, v experimentálnych podmienkach vykazujú niektorí zástupcovia aj inzulín-senzitizačný efekt.

Glimepirid a gliklazid zvyšujú expresiu Kir6.2, zvyšujú denzitu inzulínových receptorov v adipocytoch a sínusoidálnych bunkách v pečeni, zvyšujú expresiu GLUT-2 a GLUT-4, čo nebolo pozorované u repaglinidu [21]. U hyperinzulinemických hyperglykemických myší (KK-Ay) glimepirid, ale nie glibenklamid a gliklazid, znižuje glykémiu, hyperinzulinémiu i HbA1c [22]. V experimente sa glimepirid, glipizid, gliquidon a glibenklamid prejavili ako priame ligandy PPARγ nukleárnych receptorov, pri čom dosiahli 16 – 25 % maximálnej me ta bolickej odpovede pioglitazónu. To môže čiastočne vysvetliť aj vzostup adiponektínu a pokles leptínu, sprevádzajúce liečbu glimepiridom [23–26].