2012/02

TIAMÍN a BENFOTIAMÍN – patogeneticky orientovaná liečba diabetických komplikácií

MUDr. Peter Minárik
PharmDr. Daniela Mináriková, PhD.

Súč Klin Pr 2012; 2: 35–44

Súhrn

Jednou z najčastejších príčin poškodenia telesných proteínov je glykácia. Jej výsledkom je tvorba potenciálne škodlivých látok AGEs. Ide o heterogénnu skupinu zlúčenín, ktoré okrem iného prispievajú k rozvoju diabetických komplikácií (retinopatia, neuropatia, nefropatia). Vitamín B1 – tiamín a jeho lipofilný derivát benfotiamín, blokujú hlavné patofyziologické mechanizmy hyperglykemického poškodenia pri cukrovke, a preto majú priaznivý liečebný účinok na diabetické komplikácie. Navyše sa u diabetických pacientov zistili znížené hladiny tiamínu, okrem iného aj v dôsledku jeho zvýšenej eliminácie obličkami. U diabetických pacientov je preto dopĺňanie vitamínu B1 logickým terapeutickým prístupom, a to tak pri liečbe, ako aj pri prevencii diabetických komplikácií. Vďaka lipofilným vlastnostiam má benfotiamín podstatne lepšiu biologickú dostupnosť než deriváty tiamínu rozpustné vo vode. Kyselina alfa-lipoová a benfotiamín sú zatiaľ jediné látky dostupné pre patogenetickú liečbu diabetickej polyneuropatie. Benfotiamín sa pri liečbe polyneuropatií používa buď samostatne, alebo v kombinácii s pyridoxínom (vitamínom B6), cyanokobalamínom (vitamínom B12) alebo kyselinou alfa-lipoovou. Novšou indikáciou pre použitie vysokých dávok tiamínu je liečba diabetickej nefropatie v štádiu mikroalbuminúrie (MAU). V uvedenej indikácii vysoké dávky tiamínu (300 mg/deň) dokázali spomaliť progresiu MAU a navodiť jej regresiu.

Kľúčové slová

diabetická polyneuropatia – diabetická nefropatia – mikroalbuminuria – patogenetická liečba – benfotiamín

Summary

THIAMINE and BENFOTIAMINE – pathogenetically oriented treatment of the diabetic complications. Glycation is one of the most frequent reasons of the body proteins impairment. Its result is creation of harmful substances called AGEs. AGEs are a heterogeneous group of chemical compounds which among other things contribute to the development of diabetic complications (retinopathy, neuropathy, and nephropathy). Vitamin B1 – thiamine, and its lipophilic derivate benfotiamine, inhibit the pathophysiological mechanisms of the hyperglycemic damage in diabetes, and therefore it has favorable therapeutic effect in diabetic complications. Furthermore decreased levels of thiamine have been found in diabetic patients, among other reasons also due to increased urinary excretion. Supplementation of vitamin B1 is therefore a logical therapeutic approach in patients with diabetes, both in treatment and also in prevention of diabetic complications. Thanks to its lipophilic properties benfotiamine has much better bioavailability than have the water soluble derivatives of thiamine. Alfa lipoic acid and benfotiamine are at present the only available compounds suitable for pathogenetic treatment of the diabetic polyneuropathy. In the treatment of polyneuropathies benfotiamine may be used either single or in combination with pyridoxine (vitamin B6), cyanocobalamin (vitamin B12), or alfa lipoic acid. The latest new therapeutic indication for high dosage thiamine treatment seems to be the early stage of diabetic nephropathy. In this indication high doses of B1 vitamin (300 mg OD) significantly slowed down and induced the regression of micro-albuminuria.

Keywords

diabetic polyneuropathy – diabetic nephropathy – microalbuminuria – pathogenetic treatment – benfothiamine

GLYKÁCIA, GLYKOZYLÁCIA, POKROČILÉ KONEČNÉ PRODUKTY GLYKÁCIE – AGES

Výsledkom rozsiahlych výskumov sa zistilo, že jednou z najčastejších príčin poškodenia telesných proteínov je tzv. glykácia. Pod glykáciou sa rozumie väzba molekuly bielkovín alebo lipidov s molekulou cukru, napríklad fruktózy alebo glukózy, a to bez enzymatickej kontroly. Ku glykácii dochádza buď vo vnútri organizmu (endogénna glykácia), alebo mimo organizmu (exogénna glykácia). Enzymaticky kontrolovaná adícia cukrov k proteínovým alebo lipidovým molekulám sa nazýva glykozylácia. Glykácia je náhodný proces, ktorý poškodzuje funkciu biomolekúl, kým glykozylácia je cielený proces, ku ktorému dochádza na presnej definovaných miestach v cieľových molekulách za účelom zaistenia ich správnej funkcie [1]. Pri exogénnej aj pri endogénnej glykácii dochádza k tvorbe potenciálne škodlivých látok, tzv. pokročilých konečných produktov glykácie, ktoré sa bežne nazývajú „Advanced Glycation Endproducts“ alebo skrátene „AGEs“. AGEs sa tvoria v procesoch vzájomných neenzymatických reakcií medzi ketónovými a aldehydovými skupinami cukrov s voľnými aminoskupinami bielkovín, lipidov alebo nukleových kyselín. Tieto chemické procesy sa nazývajú Maillardove reakcie. AGEs sa konštantne tvoria v organizme v malých množstvách počnúc od embryonálneho vývoja a v priebehu života sa hromadia v tele. Ich tvorba sa pri cukrovke v dôsledku zvýšenej dostupnosti glukózy nápadne zrýchľuje [2]. AGEs sú heterogénnou skupinou zlúčenín, ktoré okrem iného prispievajú k rozvoju diabetickej nefropatie [3].

Pri exogénnej glykácii sa AGEs tvoria pri tepelnom spracovaní cukrov s bielkovinami a/alebo tukmi. Teploty nad 120°C tvorbu AGEs urýchľujú. Avšak aj nižšie teploty pri dlhšom tepelnom spracovaní potravy umožňujú ich tvorbu. AGEs sa pri trávení vstrebávajú s 30% účinnosťou. Typickým príkladom takejto preformovanej glykácie v potravinách sú procesy hnednutia alebo karamelizácie známe ako Maillardove reakcie. Cukry sa často pridávajú do niektorých potravín, či už zemiakových hranolčekov alebo do pečiva, za účelom podpory získania hnedej farby. Glykácia s tvorbou produktov v dôsledku Maillardovej reakcie môže prispieť aj k tvorbe akrylamidov, ktoré sa pokladajú za potenciálne karcinogény [4]. Pri procesoch endogénnej glykácie sa v krvnom obehu z malého množstva jednoduchých cukrov (glukóza, fruktóza a galaktóza) takisto tvoria produkty glykácie. Glykácia je prvým krokom pri vzniku molekúl, na ktorú nadväzujú ďalšie chemické reakcie – známe ako Amadoriho reakcie, reakcie Schiffových báz a Maillardove reakcie. Amadoriho produkty vznikajú chemickou prestavbou pôvodných molekúl cukrov pri reakcii s aminokyselinami. Sú to intermediárne chemické zlúčeniny pri procese tvorby pokročilých konečných produktov glykácie, tzv. AGEs. Intracelulárne a extracelulárne pokročilé konečné produkty glykácie AGEs, ako aj pokročilé konečné produkty lipooxidácie (ALEs), spolu s poruchami metabolizmu glukózy a lipidov sa pokladajú za významné faktory oxidačného stresu s následným poškodením vrodenej imunity a príčiny ne adekvátnych zápalových reakcií. Výskumy posledných rokov dokázali signifikantnú koreláciu medzi AGEs prijatých potravou a koncentráciou AGEs v cirkulujúcej krvi. Doterajšie štúdie na zvieratách poukazujú na to, že AGEs prijímané v potrave môžu rovnako poškodzovať cievne a obličkové tkanivá ako AGEs, ktoré vznikajú v dôsledku hyperglykémie alebo hyperlipidémie. Reštrikcia AGEs v potrave dokázala suprimovať viacero imunitných reakcií, ako aj inzulínovú rezistenciu a diabetické komplikácie, a to nezávisle od toho, či tieto vznikli na genetickom podklade alebo boli navodené diétou. Tieto závery sú v súlade s klinickými dôkazmi pacientov s cukrovkou a chorobami obličiek. Predpokladá sa, že v súčasnej štruktúre stravovania a sociálnych väzieb môže excesívna konzumácia AGEs v potrave predstavovať nezávislý faktor prispievajúci k nevhodným odpovediam charakteru oxidatívneho stresu, ktoré môžu podporovať predčasný výskyt komplexu chorôb spojených s dospelým vekom, akými sú diabetes a kardiovaskulárne ochorenia [5].

PATOGENÉZA DIABETICKÝCH KOMPLIKÁCIÍ

Diabetes je bežné ochorenie vyznačujúce sa početnými komplikáciami. Je dokázané, že hyperglykémia pri cukrovke spôsobuje vaskulárne poškodenie, ktoré sa manifestuje mikrovaskulár nymi komplikáciami, akými sú retinopatia, neuropatia a nefropatia, ako aj makrovaskulárnymi chorobami. Aj keď nie sú zatiaľ známe všetky mechanizmy, ktoré spôsobujú tieto komplikácie, predpokladajú sa tri cesty, ktoré k nim vedú:

a) aktivácia izoformy proteínkinázy C,

b) aktivácia aldózovej reduktázy a

c) tvorba AGEs [6].

Práce z neskoršieho obdobia uvádzajú štyri mechanizmy poškodenia tkanív hypeglykémiou (obr. 1) [7]. Hyperglykémia zvyšuje produkciu reaktívneho kyslíka, čo má za následok oxidatívny stres. Oxidanty, akými sú napríklad superoxidový anión, peroxid vodíka a lipidové peroxidy, spôsobujú poškodenie tkanív cestou oxidácie, fragmentácie a tzv. cross-linking. Takisto produkcia AGE spôsobuje tvorbu voľných radikálov a spotrebovanie až vyčerpanie oxidu dusíka. Oxid dusíka pôsobí ako vazodilatant a navyše má antiproliferatívny účinok na hladké svaly v cievach. Akumulácia AGE preto môže mať za následok hrubnutie cievnej steny so stratou elasticity, hypertenziou a endotelovou. dysfunkciou. Ďalšími prejavmi vaskulárneho poškodenia v dôsledku. AGE je proces zvaný “cross-linking”. Tento proces sa týka subendoteliálnych stavebných proteínov, napríklad kolagénu alebo laminínu, čo spôsobuje remodeláciu tkanív, ktorá má za následok aktiváciu proliferácie hladkých svalov a zvýšenie cievnej permeability. Tieto zmeny sa pokladajú za významné patofyziologické prejavy spojené s diabetom. Ďalším dôležitým momentom, ktorý vedie k vaskulopatii, je účinok AGE na koaguláciu a fibrinolýzu. AGE spôsobujú predovšetkým skrátené prežívanie trombocytov a ich zvýšenú agregáciu, ďalej zmeny koagulačných faktorov, napr. anti-trombínu-III alebo trombomodulínu. Konečným dôsledkom je prokoagulačný stav [6].

Diabetická retinopatia postihuje po 25 rokoch trvania cukrovky až 90 % diabetických pacientov vo forme skrytej retinopatie a 8 – 26 % diabetických pacientov vo forme proliferatívnej retinopatie [8]. Hyperglykémia vedie k mikrovaskulárnym retinálnym zmenám cestou niekoľkých mechanizmov, a to:

a) polyolovou cestou,

b) tvorbou pokročilých konečných produktov glykácie – AGEs,

c) aktiváciou renín-angiotenzínu,

d) cestou angiogenézy spojenej najmä s vaskulárnym endotelovým rastovým faktorom – VEGF, a

(e) cestou oxidatívneho poškodenia [9].

Pri diabetickej retinopatii dochádza k abnormálnej tvorbe ciev, ktoré vedú k hemorágiám, ischémii a infarktom. K špecifickým morfologickým a funkčným zmenám patrí zhrubnutie bazálnej membrány, strata pericytov a zvýšenie cievnej permeability. Akumulácia AGE prispieva k vaskulopatii zvyšovaním endotelovej bunkovej permeability s následným priesakom z ciev – tzv. vaskulárnym leakage. Hrubnutie cievnej steny a koagulácia majú za následok oklúzie a ischémiu. Indukcia rastových faktorov spôsobuje angiogenézu a neovaskularizáciu. Dôkazy o úlohe AGE pri patogenéze diabetickej retinálnej vaskulopatie prinieslo mnoho experimentálnych štúdií na laboratórnych zvieratách [6].

Diabetická neuropatia má komplexnú etiológiu a rôznorodú manifestáciu. Postihnuté môžu byť všetky hlavné nervové systémy – centrálny, autonómny aj periférny. Na vývoji diabetickej neuropatie sa podieľajú početné, navzájom sa ovplyvňujúce mechanizmy. Sú to jednak metabolické abnormality (polyolový mechanizmus, oxidatívny stres a pokročilá glykácia), funkčné abnormality (znížené nervové vedenie vzruchov, obmedzenie krvného prietoku), ako aj štrukturálne abnormality (axónová degenerácia, demyelinizácia vlákien a neuronálna apoptóza). AGE sa podieľa na poruchách nervov. Podobne ako pri diabetickej retinopatii, aj pri neuropatiách sa ukazuje, že vaskulárna dysfunkcia je dôsledkom hromadenia AGE vo vasa nervorum, čo vedie k hrubnutiu cievnej steny, ischémii a oklúziám s následným poškodením myelínu a segmentálnej demyelinizácii [10].

Diabetická vaskulopatia a nefropatia: očakáva sa, že súčasná globálna epidémia cukrovky bude mať za následok globálnu záťaž vaskulárnych diabetických komplikácií v neskoršom období. Vaskulárne komplikácie sa vyvíjajú po 5 – 40 rokoch trvania diabetu, avšak pri diabete 2. typu sa môžu objaviť aj skôr, pokiaľ je ochorenie spojené s dlhým obdobím nediagnostifikovanej cukrovky a poškodenej glukózovej tolerancie. Pri diabete sú proteíny vo fyziologických systémoch poškodzované glykáciou, oxidáciou a nitráciou. Glykované látky sa tvoria degradáciou glykolytických intermediárnych zlúčenín, glykovaných proteínov a lipidovou peroxidáciou. Rýchlo reagujú s bielkovinami za vzniku AGEs. Na vzniku početne najdôležitejších AGEs sa podieľa aminokyselina arginín [11]. Dominantným histologickým prejavom diabetickej nefropatie je expanzia extracelulárnej matrix, čo má za následok hrubnutie bazálnej membrány, presakovanie z ciev (vaskulárna „leakage”) a glomerulosklerózu [12]. Početné AGE sa identifikovali v obličkovom tkanive diabetických pacientov, a to tak v konečnom štádiu, ako aj v skorších fázach obličkového ochorenia. Pri vysvetľovaní patogenézy diabetickej nefropatie sa ujala aj koncepcia tzv. karbonylového stresu. Pri karbonylovom strese sa akumulujú reaktívne dikarbonyly, a to buď v dôsledku ich zvýšenej tvorby, zníženej detoxikácie alebo zníženia obličkového klírensu. Takéto medziprodukty už samotné spôsobujú poškodenie tkanív a navyše vytvárajú takisto aj AGE. Akumulácia reaktívnych karbonylov vedie ku karbonylovému stresu a pokladá sa za príčinu poškodenia glomerulov a akcelerácie vaskulárnych zmien, ktoré sa pozorujú u pacientov s diabetes mellitus a pri end-stage obličkovom ochorení [6].

Diabetická ateroskleróza: diabetes je jedným z najdôležitejších nezávislých rizikových faktorov kardiovaskulárnych chorôb [13]. Aj tu sa ukazuje, že AGE majú nepriaznivý vplyv na lipidy, lipidový metabolizmus a rozvoj aterosklerózy, ktoré negatívne ovplyvňujú diabetickú vaskulopatiu.