2011/02
Intenzívna liečba atorvastatínom – správna voľba u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom
doc. MUDr. Martin Gajdoš, CSc., MUDr. Rudolf Uhliar, CSc.
Súč Klin Pr 2011; 2: 53–56
Súhrn
V súčasnosti niet pochybností o vysokej účinnosti statínov v sekundárnej prevencii ischemickej choroby srdca. Pokles kardiovaskulárneho rizika je výraznejší pri včasnom začiatku a dlhodobom podávaní vysokých dávok vysoko účinných statínov (intenzifikovaná statínová liečba). Medicína dôkazov potvrdzuje tento prístup u špecifickej podskupiny pacientov s akútnym koronárnym syndrómom, pričom výsledky vykonaných prospektívnych kontrolovaných štúdií účinnosti rôznych statínov u týchto pacientov vedú k jednoznačnej preferencii včasného a dlhodobého podávania atorvastatínu v maximálnej dávke 80 mg denne.
Kľúčové slová
ateroskleróza – statíny – akútny koronárny syndróm – atorvastatín
An intensive treatment with atorvastatin – the correct choice in patients with acute coronary syndrome
Summary
At present, there is no doubt about high efficacy of statins in the secondary prevention of ischemic heart disease. Cardiovascular risk reduction is more pronounced with early treatment initiation and long-term administration of high doses of highly effective statins (intensified statin therapy). Furthermore, evidence-based medicine recommends this approach in a specific subgroup of patients with acute coronary syndrome. The results of completed prospective controlled studies on efficacy of various statins in these patients lead to clear preference of early and long-term administration of atorvastatine in the maximum dose of 80 mg daily.
Keywords
atherosclerosis – statins – acute coronary syndrome – atorvastatin
ÚVOD
Na vzniku a progresii aterosklerózy sa podieľa veľké množstvo rizikových faktorov. Jednoznačne potvrdená závislosť medzi stúpajúcou hladinou cholesterolu, resp. LDL-cholesterolu (LDL-C) a stúpajúcou kardiovaskulárnou morbiditou a mortalitou, zaraďuje cholesterol medzi najzávažnejšie z nich. Aj v súčasnosti akceptovaná Rossova etiopatogenetická teória rozvoja aterosklerózy „Response to injury“, ktorá dynamicky spája procesy vlastnej aterogenézy, endotelovej dysfunkcie, trombogenézy a proliferácie, resp. zápalu, zdôrazňuje rozhodujúci význam LDL-C ako dôležitého spúšťača a akcelerátora patologickej dysbalancie vo vzájomných, množ stvom mediátorov a modulátorov sprostredkovaných, vzťahoch medzi leukocytmi, monocytmi, krvnými doštičkami a cievnymi endotelovými a hladkými svalovými bunkami, s následným rozvojom aterosklerotického plaku [1–4].
Podávanie statínov, ktoré sú podľa medicíny dôkazov v prevencii aterosklerózy a jej komplikácií najúčinnejšou farmakologickou skupinou spomedzi hypolipidemík, je štandardnou súčasťou medzinárodných odborných odporúčaní [5,6]. Ukazuje sa, že na preventívnom účinku statínov sa s veľkou pravdepodobnosťou podieľajú aj ich pleiotropné účinky [3,7–9]. Úloha ďalších skupín hypolipidemík je skôr doplnková. Fibráty je vhodné použiť v prvej línii len u pacientov s ťažkou hypertriacylglycerolémiou, resp. ako náhradnú liečbu v prípade intolerancie alebo kontraindikácie podávania statínov. Triacylglyceroly účinne znižuje aj kyselina nikotínová a omega-3 mastné kyseliny, podávanie fibrátov alebo kyseliny nikotínovej, resp. jej derivátov zvažujeme aj u pacientov s nízkymi koncentráciami HDL-C. Kombinovanú liečbu (pridanie fibrátu alebo ezetimibu k statínu) môžeme zvážiť v prípade nedostatočnej účinnosti agresívnej (intenzifikovanej) statínovej terapie [5,6], o účinnosti týchto kombinácií v zmysle redukcie kardiovaskulárneho rizika však nemáme dostatok jednoznačných dôkazov [10,11]. Na vyše, kontroverzne vyznievajú aj výsledky niektorých klinických štúdií, v ktorých pridanie pactimibu [12], resp. pridanie ezetimibu [13] k základnej liečbe statínom, nezastavilo progresiu aterosklerózy na koronárnych artériách [12], ani nespomalilo progresiu pomeru hrúbky intima/média na karotídach [13]. Naopak, v podobne usporiadaných klinických štúdiách podávanie vysokých Intenzívna liečba atorvastatínom – správna voľba u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom dávok atorvastatínu [14], resp. rosuvastatínu [15,16] zastavilo, resp. u časti pacientov viedlo až k regresii aterosklerotických plátov na koronárnych artériách [14,15] a zastavilo aj progresiu pomeru hrúbky intima/média na karotídach [16].
V sekundárnej prevencii chronickej ischemickej choroby srdca (vrátane pacientov s prekonaným infarktom v minulosti) sú statíny hypolipidemikom prvej voľby [5,6], pričom pri výbere statínu je vhodné uprednostniť podávanie atorvastatínu vo vysokých dávkach z nasledovných dôvodov:
- atorvastatín, spolu s rosuvastatínom, majú výrazne vyššiu hypolipidemickú účinnosť v porovnaní s inými dostupnými statínmi [17,18], čo ich najmä u pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom favorizuje z hľadiska najvyššieho potenciálu dosahovania odporúčaných cieľových hodnôt celkového cholesterolu pod 4,5 mmol/l a LDL-cholesterolu pod 2,0 mmol/l [5], resp. 1,8 mmol/l [6,19]
- v klinických štúdiách bola potvrdená výrazne vyššia redukcia kardiovaskulárneho rizika po podávaní intenzifikovanej statínovej terapie, reprezentovanej vyššími dávkami atorva statínu v porovnaní s jeho základnou dávkou 10 mg denne [20–22], alebo inými, menej účinnými statínmi [22,23]
- pri dodržaní indikácií a kontraindikácií bol potvrdený výborný bezpečnostný profil atorvastatínu v celej jeho používanej terapeutickej šírke [24,25], dokonca aj u podskupiny pacientov so steatohepatitídou pri metabolickom syndróme [26].
STATÍNY A AKÚTNY KORONÁRNY SYNDRÓM (AKS)
Statíny sú aj nevyhnutnou súčasťou farmakologickej liečby pacientov s AKS, kde preferujeme včasné podávanie (1 – 4 dni od začiatku hospitalizácie pre AKS) intenzifikovanej liečby statínom, dokonca bez ohľadu na aktuálnu koncentráciu cholesterolu [6,27–30]. Pri výbere statínu vychádzame najmä z výsledkov prospektívnych kontrolovaných klinických štúdií cielene zameraných na vyhodnotenie účinnosti včasného začiatku a ďalšieho dlhodobého podávania statínov u týchto pacientov (tab. 1). Atorvastatín, podávaný vo vysokej dávke v štúdii MIRACL (bez ohľadu na vstupnú hladinu LDL-C), významne redukoval primárny kombinovaný ukazovateľ (smrť, nefatálny infarkt myokardu, zástava srdca, symptomatická ischémia) u pacientov s AKS (tab. 1), pričom aj pri samostatnom vyhodnotení jednotlivých príhod bolo v atorvastatínovej skupine riziko vzniku symptomatických srdcových ischémií s potrebou náhlej rehospitalizácie v porovnaní s placebom nižšie o 26 % (p < 0,02). Efekt podávania atorvastatínu sa začal prejavovať už po štyroch týždňoch jeho podávania [31]. Významná redukcia v primárnom sledovanom ukazovateli (smrť, nefatálny infarkt myokardu, náhla cievna mozgová príhoda, potreba revaskularizácie a potreba hospitalizácie z dôvodu nestabilnej angíny pektoris) v prospech vysokej dávky atorvastatínu v porovnaní s pravastatínom, bola zaznamenaná aj v klinickej štúdii PROVE IT (tab. 1), pričom tento účinok sa začal prejavovať už po 30 dňoch podávania a bol potvrdený aj po štyroch mesiacoch sledovania [32,33]. Z uvedenej liečby najviac profitovali pacienti s NSTEMI (redukcia rizika 21 %) a pa cienti s nestabilnou angínou pektoris (16 %) [34]. Fluvastatín v maximálnej dávke v porovnaní s placebom, ne ovplyvnil v klinickej štúdii FLORIDA výskyt ischémie v krátkodobom ani dlhodobom sledovaní (tab. 1). V post-hoc analýze sa ukázal vo fluvastatínovej skupine štatisticky nevýznamný trend v zmysle redukcie výskytu nových kardiovaskulárnych príhod [35]. Výsledky Z fázy štúdie A to Z po 24 mesiacoch trvania iba naznačili štatisticky nevýznamnú tendenciu redukcie sledovaného primárneho ukazovateľa (kardiovaskulárna smrť, nefatálny AKS a mozgová porážka) v prospech skorej a intenzívnej liečby simvastatínom (tab. 1), pričom nebol zaznamenaný žiadny rozdiel vo včasnej redukcii vý skytu primárneho ukazovateľa (po štyroch mesiacoch) [36]. Ani včasné podávanie pravastatínu významne neovplyvnilo výskyt kombinovaného primár neho cieľa (smrť, srdcový infarkt a hospitalizácia pre nestabilnú angínu pektoris) po 30 dňoch podávania pacientom s AKS (tab. 1) [37].
DISKUSIA
Prospektívne klinické štúdie potvrdili prínos včasného a dlhodobého podávania intenzifikovanej statínovej liečby pri AKS. Zároveň však ukázali, že účinnosť podávaných statínov je rôzna, pričom rozdiely v redukcii včasnej, strednej a dlhodobej úmrtnosti a/alebo výskytu závažných kardiovaskulárnych príhod po AKS sú výrazné a závisia od druhu podávaného statínu, jeho dávky i času, kedy bol po vzniku AKS po prvýkrát pacientom podaný.
Krátkodobá a strednodobá účinnosť
Včasné podávanie vysokých dávok fluvastatínu, simvastatínu ani pravastatínu nezabezpečilo očakávanú redukciu úmrtnosti a/alebo výskytu závažných kardiovaskulárnych príhod vo včasnom ani v strednom období po vzniku AKS [35–37]. Redukcia týchto ukazovateľov bola naznačená už štyri týždne po vzniku AKS a potvrdená po 4 mesiacoch pri podávaní maximálnej dávky atorvastatínu [31], pričom v porovnaní s pravastatínom v ďalšej štúdii, sa rozdiel účinnosti v prospech atorvastatínu
jednoznačne prejavil už po štyroch týždňoch [33,34].
Dlhodobá účinnosť
Fluvastatín neviedol k významnej redukcii úmrtnosti a/alebo výskytu závažných KVP ani po jeho ročnom podávaní v maximálnej dávke, naznačený bol len štatisticky nevýznamný trend k zníženiu kardiovaskulárnych príhod [35]. Benefit podávania maximálnej dávky simvastatínu sa začal prejavovať až po 8 mesiacoch podávania, významná redukcia kombinovaného ukazovateľa zaznamenaná po 24 mesiacoch jeho podávania išla však aj na úkor bezpečnosti liečby. Zaznamenaný bol vysoký výskyt myopatie, spojenej s viac ako 10-násobným zvýšením aktivity kreatínkinázy [36]. Navyše, vzhľadom na vysoké bezpečnostné riziko, FDA v súčasnosti neodporúča simvastatín
v dávke 80 mg denne používať [38]. Naopak, včasné podávanie atorvastatínu po AKS v maximálnej dávke zabezpečilo najvýznamnejšiu redukciu úmrtnosti a/alebo výskytu závažných kardiovaskulárnych príhod aj z dlhodobého hľadiska (18 – 36 mesiacov), na vyše jeho podávanie bolo veľmi bezpečné [32].
Prioritu dlhodobého podávania atorvastatínu v dávke 80 mg u týchto pacientov potvrdili aj výsledky observačnej štúdie, v ktorej sa ukázalo, že zníženie dávky atorvastatínu alebo jeho nahradenie iným statínom, bolo spojené s významným 2,7-násobným zvýšením incidencie nových klinických príhod (p = 0,004) [39].
ZÁVER
Z uvedených výsledkov vyplýva, že dlhodobá liečba atorvastatínom vo vysokej dávke (80 mg/deň), začatá čo najskôr po vzniku AKS, a to bez ohľadu na vstupné hodnoty cholesterolu, prináša v porovnaní s inými statínmi týmto pacientom jednoznačne najvyšší benefit v zmysle významnej redukcie nových aterosklerotických komplikácií. Bezdôvodné nepodanie alebo vynechanie uvedenej liečby, znižovanie dávkovania, alebo náhrada atorvastatínu iným statínom významne poškodzuje pacienta s AKS.
Literatúra
1. Assmann G, Cullen P, Schulte H. The Münster Heart Study (PROCAM). Results of follow-up at 8 years. Eur Hear J 1998; 19 (Suppl A): A2–A11.
2. Fuster V. Mechanism leading to myocardial infarction: insights from studies of vascular biology. Circulation 1994; 90(4): 2126–2146.
3. Libby P, Aikawa M. New insights into plaque stabilisation by lipid lowering. Drugs 1998; 56 (Suppl 1): 9–13.
4. Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340(2): 115–126.
5. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts). Eur Heart J 2007; 28(19): 2375–2414.
6. Reiner Z, Catapano AL, De Backer G et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011; 32(14): 1769–1818.
7. Vaughan CJ, Murphy MB, Buckley BM. Statins do more than just lower cholesterol. Lancet 1996; 348(9034): 1079–1082.
8. Piskur JR, Stone NJ. Statins as cardioprotective agents. In: Protection across the cardiovascular continuum: What can be done for patients at risk? Medical
World Business Press/Publication 2002: 24–28.
9. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D et al. C-reactive protein levels and outcomes after statin therapy. N Engl J Med 2005; 352(1): 20–28.
10. Sharma M, Ansari MT, Abou-Setta AM et al. Systematic review: comparative effectiveness and harms of combination therapy and monotherapy for dyslipidemia. Ann Intern Med 2009; 151(9): 622–630.
11. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC et al. Effect of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362(17): 1563–1574.
12. Nissen SE, Tuzcu EM, Brewer HB et al. Effect of ACAT inhibition on the progression of coronary atherosclerosis. N Engl J Med 2006; 354(12): 1253–1263.
13. Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES et al. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2008; 358(14): 1431–1443.
14. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291(9): 1071–1080.
15. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis: the ASTEROID trial. JAMA 2006; 295(13): 1556–1565.
16. Crouse JR 3rd, Raichlen JS, Riley WA et al. Effects of rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR Trial. JAMA 2007; 297(12): 1344–1353.
17. Jones P, Kafonek S, Laurora I et al. Comparative dose efficacy study of atorvastatin versus simvastatin, pravastatin, lovastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (The CURVES study). Am J Cardiol 1998; 81(5): 582–587.
18. Schuster H. Effects of switching to rosuvastatin from atorvastatin or other statins on achievement of international low-density lipoprotein cholesterol goals: MERCURY trial. J Am Coll Cardiol 2003; 41 (Suppl A): 227A.
19. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation 2004; 110(2): 227–239.
20. Athyros VG, Papageorgiou AA, Mercouris BR et al. Treatment with atorvastatin to the national cholesterol educational program goal versus “usual” care in secondary heart disease prevention (GREACE). Curr Med Res Opin 2002; 18: 220–228.
21. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD et al. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Eng J Med 2005; 352(14): 1425–1435.
22. Baigent C, Blacskwell L, Emberson J et al. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376(9753): 1670–1681.
23. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trail. JAMA 2005; 294(19): 2437–2445.
24. Newman CB, Palmer G, Silbershatz H et al. Safety of atorvastatin derived from analysis of 44 completed trials in 9,416 patients. Am J Cardiol 2003; 92(6): 670–676.
25. Newman C, Tsai J, Szarek M et al. Comparative safety of atorvastatin 80 mg versus 10 mg derived of a 49 completed trials in 14,236 patients. Am J Cardiol 2006; 97(1): 61–67.
26. Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD et al. Safety and efficacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek atorvastatin and coronary heart disease evaluation (GREACE) study: a post-hoc analysis. Lancet 2010; 376: 1916–1922.
27. Bassand JP, Hamm CW, Ardissino D et al. Task Force for Diagnosis and treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J 2007; 28(13): 1598–1660.
28. Hulten E, Jackson JL, Douglas K et al. The effects of early, intensive statin therapy on acute coronary syndrome: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med 2006; 166(17): 1814–1821.
29. Van de Werf F, Bax J, Betriu A et al. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation: the Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction on the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2008; 29(23): 2909–2945.
30. Josan K, Majumdar SR, McAlister FA. The efficacy and safety of intensive statin therapy: a metaanylysis of randomized trials. CMAJ 2008; 178(5): 576–584.
31. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285(13): 1711–1718.
32. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004; 350(15): 1495–1504.
33. Ray KK, Cannon CP, McCabe CH et al. PROVE ITTIMI 22 Investigators. Early and late benefits of high-dose atorvastatin in patients with acute coronary syndromes: results from the PROVE IT-TIMI 22 trial. J Am Col Cardiol 2005; 46(8): 1405–1410.
34. Ray KK, Cannon CP. Early time to benefit with intensive statin treatment: could it be the pleiotropic effects? Am J Cardiol 2005; 96 (Suppl 5A): 54F–60F.
35. Liem AH, van Boven AJ, Veeger NJ et al. Effect of fluvastatin on ischaemia following acute myocardial infarction: a randomized trial. Eur Heart J 2002; 23(24): 1931–1937.
36. de Lemos JA, Blazing MA, Wiviott SD et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA 2004; 292(11): 1307–1316.
37. Thompson PL, Meredith I, Amerena J et al. Effect of pravastatin compared with placebo initiated within 24 hours of onset of acute myocardial infarction or unstable angina: the Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) trial. Am Heart J 2004; 148(1): e2.
38. U. S. Department of Health & Human Services. U. S. Food and Drug Administration. FDA Drug safety Communication: new restriction, contraindications, and dose limitations for Zocor (simvastatin) to reduce the risk of muscle injury. Drugs 2011. Available from: http://www.fda.gov/Drugs/Drug -Safety/ucm256581.htm.
39. Colivicchi F, Tubaro M, Santini M. Clinical implications of switching from intensive to moderate statin therapy after acute coronary syndromes. Int J Cardiol. In print 2010.
|
Štúdia
(odkaz)
|
Intervencia
(mg/deň)
|
Začiatok liečby do
|
Počet pacientov
|
Dĺžka sledovania
|
Redukcia rizika*
|
p
|
|
MIRACL [28]
|
A80
vs placebo
|
24 – 96 hodín
|
3 086
|
4 mesiace
|
16 %
|
0,048
|
|
PROVE IT [29–31]
|
A80
vs P40 mg
|
10 dní
|
4 162
|
4 mesiace
2 roky
|
19 %
16 %
|
0,03
0,005
|
|
FLORIDA [32]
|
F80
vs placebo
|
8 dní
|
540
|
1 rok
|
8 %
|
ns
|
|
A to Z [33]
|
S40/80
vs placebo/S20
|
5 dní – 4 mesiace
|
4 497
|
2 roky
|
11 %
|
ns
|
|
PACT [34]
|
P20/40
vs placebo
|
24 hodín
|
3 408
|
1 mesiac
|
6,4 %
|
ns
|