Čo hovoria nové odporúčania o liečbe hypertenzie u pacientov s nefropatiou?
doc. MUDr. Silvester Krčméry, CSc., MUDr. Rastislav Tahotný, prim. MUDr. Klára Soláriková, MUDr. Zuzana Gábrišová, MUDr. Ella Palfy
Súč Klin Pr 2011; 1: 22–26
Súhrn
Optimálne kombinácie liečiv sa významným spôsobom podieľajú na orgánovej protekcii. Niektoré skupiny antihypertenzív sú podľa odporúčaní K/DOQI preferované u pacientov s nefropatiou. Viaceré klinické štúdie naznačujú, že kombinovaná terapia ACEI a sartanmi môže byť účinnejšia ako monoterapia v redukcii proteinúrie a v spomalení progresie renálnej insuficiencie. V svetle súčasných poznatkov sú kandidátmi na liečbu touto kombináciou len niektoré skupiny chorých s chronickou nefropatiou (pacienti s proteinúriou > 1 g/24 hod, s rýchlo postupujúcim úbytkom glomerulovej filtrácie v rámci aktivity chronickej glomerulonefritídy, diabetickej nefropatie, apod.). Potenciálnymi rizikami kombinácie ACEI a sartanov sú hlavne zhoršenie renálnej anémie a hyperkaliémie.
Kľúčové slová
ACE-inhibítory – sartany – kombinovaná liečba
The new guidelines on the treatment of hypertension in patients with nephropathy
Summary
Organ protection may be significantly facilitated by the use of appropriate drug combinations. According to K/DOQI, patients with nephropathy should be treated with a selected group of antihypertensives. Several clinical studies suggest that combination therapy with ACEI and sartans might be more effective than monotherapy in reducing proteinuria and delaying progression of renal insufficiency. According to current knowledge, only certain groups of patients with chronic nephropathy (patients with proteinuria > 1 g/24 hrs with fast progressing fall in glomerular filtration consequent to chronic glomerulonepritis, diabetic nephropathy etc.) are suitable for this combination therapy. Potential risks of the ACEI and sartan combination include worsened renal anaemia and hyperkalaemia.
Keywords
ACE inhibitors – sartans – combination therapy
ÚVOD
Niektoré triedy antihypertenzív sú preferované podľa odporúčaní K/DOQI pre zabrzdenie progresie nefropatie u pacientov s artériovou hypertenziou a chronickým obličkovým ochorením [17]. Patria sem predovšetkým ACE-inhibítory, blokátory AT1 receptorov pre angiotenzín II (sartany), a non-dihydropyridínové blokátory kalciového kanála. Je dostatok klinických štúdií potvrdzujúcich zvýšený benefit týchto skupín antihypertenzív z hľadiska redukcie proteinúrie a spomalenia progresie nefropatie. Treba tiež zohľadniť, že spomenuté antihypertenzíva majú menej nežiaducich metabolických účinkov ako diuretiká a beta-blokátory [17].
Tak ako v ostatných rozvinutých krajinách, aj na Slovensku sme svedkami nárastu počtu pacientov s chronickým ochorením obličiek. Kým však pacienti s diabetickou nefropatiou, i pacienti s rôznymi nediabetickými chronickými ochoreniami obličiek dospejú do štádia, v ktorom potrebujú dialýzu, je u nich možné pozorovať progresívne zhoršovanie funkcie obličiek, ktoré väčšinou trvá niekoľko rokov.
Prvým klinickým príznakom progresie nefropatie je proteinúria (viac ako 200 mg bielkovín v moči/24 hod). Zvlášť pri diabetickej nefropatii sa rozoznáva jej incipientné štádium – mikroalbuminúria (20 – 200 mg albumínu v moči/24 hod). V mnohých štúdiách bolo dokázané, že proteinúria je významný nezávislý prediktor progresie renálnej insuficiencie [1–3]. Navyše už pacienti s mikroalbuminúriou majú významne zvýšené riziko kardiovaskulárnych príhod [1,4]. Preto oddialenie vzniku alebo spomalenie progresie proteinúrie je kľúčovým cieľom liečby zameranej na ochranu obličiek a ochranu srdca.
Okrem toho proteinúria je aj patofyziologickým činiteľom renálneho poškodenia. Je dokázané, že excesívna spätná resorpcia proteínov v renálnych tubuloch indukuje lokálnu produkciu prozápalových a profibrogenetických cytokínov, taktiež podporuje tvorbu lokálneho tkanivového angiotenzínu II a ich účinky sa potom potencujú [2,5–7].
Cievne zmeny patria medzi rozhodujúce faktory, ktoré podmieňujú biologický vek jedinca. S pribúdajúcim vekom dochádza k dysfunkcii endotelu a fibrotické zmeny médie znižujú poddajnosť ciev. Hypertenzia patrí k ochoreniam, ktoré sú spojené s dysfunkciou endotelu. Vzostup systolického tlaku krvi je s pribúdajúcim vekom takmer lineárny. Z epidemiologického hľadiska je významné, že asi 40 – 50 % mužov a žien po dosiahnutí 65 rokov spĺňa kritéria hypertenzie. Z nich asi dve tretiny sú klasifikované ako izolovaná systolická hypertenzia, približne jedna tretina má zvýšené hodnoty systolického aj diastolického tlaku krvi [1].
Angiotenzín II je hlavným efektorom renín-angiotenzínového systému (RAS), ktorý vzniká v dobre známej kaskáde biochemických reakcií a má veľa účinkov v celom organizme.
Významným faktorom rozvoja glomerulosklerózy sú intraglomerulová hypertenzia a intersticiálna (mesangiálna) proliferácia a fibrogenéza [5]. Na oboch procesoch sa podieľa angiotenzín II cez AT1 receptory.
ACE-INHIBÍTORY
ACE-inhibítory sú známe ako efektívne antihypertenzíva od polovice 70. rokov minulého storočia.
Štúdií s ACE-inhibítormi u diabetikov 2. typu je celkovo málo, v štúdii UKPDS síce bolo zaznamenané spomalenie v progresii proteinúrie, ale v tomto efekte nebol rozdiel medzi kontrolnou skupinou liečenou betablokátorom, čiže priaznivý účinok v tomto prípade mala len samotná kontrola krvného tlaku [5]. V štúdii BENEDICT u pacientov s artériovou hypertenziou a diabetes mellitus 2. typu liečba trandolaprilom (samotným alebo v kombinácii s verapamilom) oddialila nástup mikroalbuminúrie [6]. Táto štúdia len potvrdila, že všetci diabetici s artériovou hypertenziou by mali dostávať lieky blokujúce systém reninangiotenzín-aldosterón (ACE-inhibítory alebo sartany), keďže je dostatok dôkazov o ich účinnosti v primárnej prevencii (nielen diabetickej nefropatie, ale aj celkovej kardiovaskulárnej mortality).
ZÁSADY LIEČBY ACE-INHIBÍTORMI
Predtým, ako začneme terapiu ACE-inhibítorom, musíme poznať minimálne tlak krvi, renálne funkcie (urea, kreatinín, úroveň glomerulovej filtrácie), hepatálne funkcie, kaliémiu [7]. Pacient musí byť dobre hydratovaný. U rizikových pacientov je vhodná kontrola sérového kreatinínu a kália na 5. – 7. deň liečby, kde vzostup kreatininémie by nemal prevyšovať 45 umol/l alebo 50 % východiskovej hodnoty. Pri vzniku hyperkaliémie je nutné liečbu upraviť alebo prerušiť [8–11].
Spôsob eliminácie sa u jednotlivých ACE-inhibítorov odlišuje – treba naň prihliadať u pacientov s výrazne zníženou renálnou alebo hepatálnou funkciou. U pacientov so zníženou funkciou obličiek je vhodné použiť liečivá, ktoré majú prevažne hepatálnu, resp. duálnu elimináciu, predovšetkým trandolapril, spirapril a fosinopril. U väčšiny pacientov s artériovou hypertenziou a metabolickým syndrómom je nevyhnutná kombinovaná antihypertenzívna liečba. Optimálne kombinácie liečiv sa významným spôsobom podieľajú na orgánovej protekcii. V štúdii STAR v skupine pacientov liečených kombináciou trandolapril + verapamil došlo k významnej redukcii hladiny postprandiálnej glykémie (v priemere o 0,22 mmol/l), zatiaľ čo v skupine liečenej kombináciou losartan + hydrochlorotiazid došlo k zvýšeniu postprandiálnej glykémie o 1,44 mmol/l. Ďalším veľmi dôležitým výsledkom štúdie STAR bolo zníženie rizika vzniku diabetes mellitus 2. typu u pacientov liečených kombináciou trandolapril-verapamil oproti druhej skupine [2].
Táto štúdia preukázala, že použitie tiazidových diuretík zhoršuje inzulínovú rezistenciu a kontrolu glykémie. Bolo zistené, že aj nižšia dávka tiazidového diuretika zhoršila postprandiálnu glykémiu a kombinácia s inhibítorom receptorov pre angiotenzín II, t.j. s losartanom, nekompenzovala negatívny účinok tiazidového diuretika, ako sa predtým predpokladalo. U pacientov s viacerými rizikovými faktormi treba vyberať vhodné antihypertenzíva, t.j. účinné predovšetkým na systolický krvný tlak, metabolicky neutrálne a dobre tolerované. Štúdia STAR zreteľne ukázala, že kombinácia trandolaprilu a verapamilu vo vyšších dávkach, t.j. 4 mg trandolaprilu + 240 mg verapamilu, je vhodnou kombináciou antihypertenzív pre osoby s metabolickým syndrómom, inzulínovou rezistenciou a hypertenziou [2,3].
BLOKÁTORY AT1 RECEPTOROV – SARTANY (ARB)
Cieľom liečby hypertenzie nie je iba dosiahnuť pokles tlaku krvi, ale redukovať aj vplyv hypertenzie na kardiovaskulárnu mortalitu a morbiditu. Z hľadiska prevencie kardiovaskulárnych endpointov (mozgové, koronárne a i.) rozhodujú najmä tieto mechanizmy:
- hemodynamický – ovplyvnenie krvného tlaku a frekvencie srdca
- metabolický (prevencia negatívneho účinku na metabolizmus tukov a glukózy)
- antiproliferatívny (inhibícia cievnych proliferatívnych procesov, ktoré akcelerujú progresiu aterosklerózy hypertonikov) [1,13].
Účinok sartanov spočíva v blokáde AT1 receptorov angiotenzínu II. Dochádza tým k inhibícii všetkých účinkov, ktoré má angiotenzín II cez stimuláciu AT1, čiže tých, ktoré sa významne podieľajú na patogenéze renálnych a kardiovaskulárnych ochorení. Zároveň sa môže angiotenzín II viazať na svoje AT2 receptory, čo má vazodilatačný a antiproliferatívny efekt. Sartany nemajú vplyv na hladinu bradykinínu a majú menej vedľajších účinkov [12].
Kombinácia ACE-inhibítorov a blokátorov AT1 receptorov
Obe skupiny látok poskytujú blokádu toho istého systému, ale v zásade inými mechanizmami účinku. Kombinácia ACE-inhibítorov a blokátorov AT1 receptoru má jednoznačne racionálny podklad, a to nielen pre dokonalejšiu blokádu RAS, ale aj pre vzájomnú kompenzáciu nedostatkov. Čo je však najpodstatnejšie, takáto terapia je výsledkom klinickej potreby. Viacero štúdií potvrdilo, že kombinovaná terapia je potentnejšia v redukcii proteinúrie u pacientov s rôznymi renálnymi ochoreniami ako príslušné monoterapie.
Doterajšie klinické skúsenosti s kombinovanou liečbou
Ako sme už spomínali, klinické štúdie s viacerými blokátormi AT1 receptorov (hlavne s irbesartanom) potvrdili ich účinnosť v prevencii a redukcii mikroalbuminúrie a proteinúrie u pacientov s 2. typom diabetu. Neodpovedali však na otázky, či sú sartany rovnako alebo viac účinné v prevencii progresie renálnej insuficiencie ako ACE-inhibítory, resp. či ich kombinácia s ACE-inhibítormi má vyššiu účinnosť než monoterapie. Počet klinických štúdií porovnávajúcich efektivitu kombinácie ACE-inhibítorov a blokátorov AT1 receptorov s príslušnými monoterapiami u pacientov s rôznymi renálnymi ochoreniami začal narastať po roku 2000 (tab. 1). Tieto štúdie vzhľadom na svoj rozsah nemohli sledovať dlhodobý vývoj renálneho ochorenia, ale pri väčšine z nich došlo k redukcii proteinúrie, ktorá bola výraznejšie redukovaná pri použití kombinovanej liečby oproti príslušným monoterapiám. Niekedy sa význam kombinácie ACE-inhibítorov a sartanov u pacientov s renálnymi ochoreniami spochybňuje výsledkami štúdie ONTARGET, ktorá sledovala dodatočnú orgánovú protekciu po pridaní telmisartanu k ACE-inhibítoru ramiprilu u pacientov s artériovou hypertenziou [33]. V tejto štúdií sa ukázal byť telmisartan rovnako účinný a lepšie tolerovaný ako ramipril, avšak kombinácia telmisartanu a ramiprilu nepreukázala dodatočnú orgánovú protekciu u pacientov s nefropatiou z dôvodov limitácie samotnej štúdie. Dôvodov, prečo kombinácia ramipril a telmisartan v tejto štúdii nebola a ani nemohla byť u pacientov s nefropatiou účinnejšia ako monoterapia, je hneď niekoľko [17]. Uvedieme len tie najdôležitejšie:
- nešlo o presne definovanú homogénnu skupinu nefrologických pacientov (napr. diabetická nefropatia, nefroskleróza atď.)
- neboli stanovené jednoznačné kritéria presne definujúce „renálnu dysfunkciu“
- priemerné hodnoty systolického a diastolického krvného tlaku pacientov pri zaradení do štúdie nedosahovali hodnoty, pri ktorých by bolo možné očakávať benefit kombinácie ACE-inhibítoru a sartanu.
Teda ani výsledky štúdie ONTARGET nič nemenia na tom, čo ukázali výsledky väčšiny klinických štúdií sumarizovaných v tab. 1 [15–32]: • dvojitá blokáda systému RAAS (ACE-inhibítory + sartany) prináša u indikovaných pacientov významné zníženie proteinúrie a zároveň v mnohých prípadoch spomalenie progresie renálnej insuficiencie [14] • aditívny antiproteinurický účinok bol potvrdený u diabetickej i nediabetickej nefropatie • kľúčová úloha kontroly krvného tlaku a zároveň zníženia proteinúrie pre zachovanie obličkovej funkcie u nefrologických pacientov je nespochybniteľná.
Aké sú riziká kombinácie ACE-inhibítorov a sartanov?
V prvom rade treba konštatovať a potvrdili to aj výsledky viacerých štúdií v tab. 1, že táto kombinácia je lepšie tolerovaná, ako sa pôvodne myslelo, a riziko zhoršenia obličkovej funkcie je pri dodržaní obvyklých zásad minimálne. Známy je súvis podávania ACE-inhibítorov a zhoršenia renálnej anémie u pacientov s renálnou insuficienciou. V nedávno publikovanej štúdii [16] došlo k signifikantnému poklesu hladiny hemoglobínu u pacientov liečených kombináciou ramipril + irbesartan oproti skupine pacientov liečených samotným irbesartanom. V niektorých štúdiach uvedených v tab. 1 boli zaznamenané vyššie hodnoty draslíka v sére u pacientov liečených kombináciou ACEI + sartan oproti pacientom liečeným monoterapiou. Preto všetci pacienti by mali mať monitorované hladiny kália v sére a s veľkou opatrnosťou by im mali byť podávané lieky potenciálne zvyšujúce kaliémiu, ako sú nesteroidové antiflogistiká alebo antagonisti aldosterónu (spironolaktón, eplerenon) [14].
ZÁVER
Inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu ako aj blokátory AT1 receptorov majú jednoznačne priaznivý vplyv na progresiu diabetickej i nediabetickej nefropatie v akomkoľvek štádiu ochorenia. ACE-inhibítory používame pri liečbe pacientov s nediabetickým chronickým renálnym ochorením a s diabetickou nefropatiou u diabetes mellitus 1. a 2. typu, a to aj v prípade, že sa jedná o normotenzných pacientov bez artériovej hypertenzie.
Blokátory AT1 receptorov používame pri liečbe pacientov s diabetickou nefropatiou u diabetes mellitus 2. typu, či už normotenzných alebo hypertenzných, kde sa týmto zároveň stáva antihypertenzívom prvej voľby.
Sú teda všetci pacienti s chronickou renálnou insuficienciou kandidátmi na kombináciu ACE-inhibítorov a sartanov? V svetle súčasných poznatkov určite nie. Indikovaní sú predovšetkým tí pacienti, u ktorých je riziko progresie nefropatie vysoké, t.j. pacienti s proteinúriou viac ako 1 g/24 hod, pacienti s rýchlo postupujúcim úbytkom glomerulovej filtrácie v rámci chronickej glomerulonefritídy, diabetickej nefropatie a pod., a ďalej pacienti s chronickou renálnou insuficienciou, ktorí sú už liečení ACE-inhibítorom alebo sartanom a vyžadujú kombináciu antihypertenzív. Takíto pacienti s terapiou, napriek ktorej pretrváva výrazná proteinúria, majú vysoké riziko progresie renálneho ochorenia a budú z kombinovanej terapie profitovať najviac.
Literatúra
1. Mikeš Z. Valsartan a hydrochlorotiazid – výhodná kombinácia v ambulantnej liečbe hypertenzie seniorov. Geriatria 2007, 1: 5–11.
2. Rosolová H. Studie STAR. Lékařské listy 2008; 4: 7–8.
3. Krčméry S, Tahotný R, Soláriková K. Využitie nefroprotektívnych účinkov ACE-inhibítorov a sartanov – kedy ich indikovať? Interná medicína 2006; 6: 525–530.
4. Krčméry S, Dukát A, Murín J. Aktuálne problémy internej medicíny – nefrológie. Via Practica 2007; 4(11): 540–542.
5. Ďuriš I, Hulín I, Bernadič M. Princípy internej medicíny. Bratislava: SAP 2001: 588–596, 1253–1257.
6. The BENEDICT Group. The BErgamo Nephrologic DIabetes Complications Trial. N Engl J Med 2004; 351(19): 1934–1936.
7. Gajdoš M. Miesto inhibítorov angiotenzín konvertujúceho enzýmu v klinickej praxi. Edukafarm medinews 2005; 2: 122–125.
8. Vítovec J, Špinar J et al. Farmakoterapie kardiovaskulárních onemocnění. 2nd ed. Praha: Grada Publishing 2004.
9. Databáza AISLP [on-line]. Dostupné z: www.aislp.cz.
10. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2003; 21(2): 1011–1053.
11. Phillips PA, Hodsman GP, Johnston CI. Neuroendocrine mechanisms and cardiovascular homeostasis in the elderly. Cardiovasc Drugs Ther 1991; 4 (Suppl 6): 1209–1213.
12. Voors AA, Ruilope LM. Angiotensin receptor blockers in 2005. An expanding area in cardiovascular and renal disease. Utrecht: Academic Pharmaceuticals Productions 2005.
13. Momga S, Kaplan NM. Hypertension and renin angiotensin system. New York: Pergamon Press 1998.
14. Wolf G, Ritz E. Combination therapy with ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers to halt progression of chronic renal disease: pathophysiology and indications. Kidney Int 2005; 67(3): 799–812.
15. Nakao N, Yoshimura A, Morita H et al. Combination treatment of angiotensin-II receptor blocker and angiotensin-converting enzyme inhibitor in nondiabetic renal disease (COOPERATE): a randomized controlled trial. Lancet 2003; 361(9352): 117–124.
16. Iodice C, Balletta MM, Minutolo R et al. Maximal suppression of renin-angiotensin system in nonproliferative glomerulonephritis. Kidney Int 2003; 63(6): 2214–2221.
17. National kidney foundation K/DOQI guidelines 2010 [on-line]. Dostupné z: http://www.kidney.org/ professionals/KDOQI/guidelines_bp/guide_7.htm.
18. Prehodnotenie Európskych odporúčaní manažmentu hypertenzie: Dokument Pracovnej skupiny Európskej hypertenziologickej spoločnosti, Kardiológia 2010; 19(2):147–153.
19. National kidney foundation K/DOQI guidelines 2010 [on-line]. Dostupné z: http://www.kidney.org/ professionals/KDOQI/guidelines_bp/guide_ 11.htm.
20. Zoccali V, Valvo E, Russo D et al. Antiproteinuric effect of losartan in patients with renal diseases. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 234–235.
21. Russo D, Pisani A, Balletta MM et al. Additive antiproteinuric effect of converting enzyme inhibitor and losartan in normotensive patients with IgA nephropathy. Am J Kidney Dis 1999; 33(5): 851–856.
22. Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I et al. Randomised controlled trial of dual blockade of reninangiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: The candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. Br Med J 2000; 321(7274): 1440–1444.
23. Russo D, Minutolo R, Pisani A et al. Coadministration of losartan and enalapril exerts additive antiproteinuric effects in IgA nephropathy. Am J Kidney Dis 2001; 38(1): 18–25.
24. Luno J, Barrio V, Goicoechea A et al. Effects of dual blockade of the rein-angiotensin system in primary proteinuric nephropathiens. Kidney Int 2002; 62 (Suppl 82): S47–S52.
25. Rossing K, Christensen PK, Jensen BR et al. Dual blockade of the renin-angiotensin system in diabetic nephropathy. Diabetes Care 2002; 25(1): 95–100.
26. Berger ED, Bader BD, Ebert C et al. Reduction of proteinuria; combined effects of receptor blockade and low dose angiotensin converting enzyme inhibition. J Hypertens 2002; 20(4): 739–743.
27. Laverman GD, Navis G. Henning RH et al. Dual renin-angiotensin system blockade at a optimal doses for proteinuria. Kidney Int 2002; 62(3): 1020–1025.
28. Jacobsen P, Andersen S, Rossing K et al. Dual blockade of the renin-angiotensin system in type 1 patients with diabetic nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2002; 17(6): 1019–1024.
29. Kincaid-Smith P, Fairley K, Packham D. Randomized controlled crossover study of the effect on proteinuria and blood pressure of adding an angiotensin II receptor antagonist to an angiotensin converting enzyme inhibitor in normotensive patients with chronic renal disease and proterinuria. Nephrol Dial Transplant 2002; 17(4): 597–601.
30. Ferrari P, Marti HP, Pfister M, Frey FJ. Additive antiproteinuric affect of combined ACE inhibition and angiotensin II receptor blockade. J. Hypertens 2002; 20(1): 125–130.
31. Renke M, Tylicki L, Rutkowski P et al. Low-dose angiotensin II receptor antagonists and angiotensin II-converting enzyme inhibitors alone or in combination for treatment of primary glomerulonephritis. Scand J Urol Nephrol 2004; 38(5): 427–433.
32. Seung HH, Sang-Jin L, Byung Chun O et al. The additive beneficial effects of ramipril combined with candesartan in hypertensive patients on insulin resistance. Plasma Adiponectin. Korean Cir J 2007; 37(4):173–179.
33. Yusuf S, Koon KT, Pogue J et al. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358: 1547–1559.
doc. MUDr. Silvester Krčméry, CSc.
MUDr. Rastislav Tahotný
prim. MUDr. Klára Soláriková
MUDr. Zuzana Gábrišová
MUDr. Ella Palfy
II. Klinika geriatrie LF UK a UNsP Milosrdní bratia, Bratislava
