0 Inhibítory sodíkovo-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2) vs. inhibítory dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP4) - SÚČASNÁ KLINICKÁ PRAX

Inhibítory sodíkovo-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2) vs. inhibítory dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP4)

MUDr. Vladimír Uličiansky
doc. MUDr. Zbynek Schroner, PhD.

Súč Klin Pr 2016; 2: 16–25.

 

Súhrn

Inhibítory sodíkovo-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2) a inhibítory dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP4) patria medzi novú liečbu diabetes mellitus 2. typu s nízkym rizikom hypoglykémie. Rôzne mechanizmy účinku týchto liekov poskytujú rôzne profily účinnosti a bezpečnosti a prídavné pozitívne účinky za hranicou glykemickej kompenzácie, ale sú tu tiež určité problémy a kontroverzie. Kde sa v súčasnosti nachádzame?

Kľúčové slová

diabetes mellitus 2. typu – farmakoterapia – inhibítory SGLT2 – inhibítory DPP4

Summary

SGLT2 inhibitors vs. DPP4 inhibitors. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors and dipeptidyl peptidase 4 inhibitors are new therapies for type 2 diabetes mellitus with low risk of hypoglycaemia. The different modes of action of these medicines produce varied efficacy and tolerability profiles and additional treatment benefits beyond glycaemic control, but there are also several problems and controversies. Where are we now?

Keywords

type 2 diabetes mellitus – pharmacotherapy – SGLT2 inhibitors – DPP4 inhibitors

 

Hlavným cieľom liečby cukrovky 2. typu zostáva glykemická kompenzácia v kontexte zníženia srdcovocievnych rizikových faktorov (prestať fajčiť, zdravý životný štýl, kontrola krvného tlaku, manažment lipidov s prioritou statínovej liečby a v niektorých prípadoch antiagregačná liečba) [1]. Dôležitá je aj úprava telesnej hmotnosti. V klinickej praxi sa stretávame s individualizovaným prístupom zameraným na pacienta a s algoritmickým prístupom [1–4]. Cahn et al v snahe o posúdenie individualizovaných cieľových hodnôt glykémie u pacientov s diabetes mellitus 2. typu (DM2) vypracovali algoritmus na základe prieskumu medzi poprednými svetovými diabetológmi. Pri hodnotení dotazníka stanovili relatívnu dôležitosť ôsmych parametrov v tomto poradí: riziko hypoglykémie vyplývajúce z liečby (22,5 %), očakávaná dĺžka života (20,5 %), dôležité komorbidity (13,3 %), makrovaskulárne a pokročilé mikrovaskulárne komplikácie (11,9 %), kognitívne funkcie (10,3 %), dodržiavanie liečby a motivácia (7,9 %), dĺžka trvania diabetu (7,6 %), finančné zdroje a podporné štruktúry a inštitúcie (5,9 %) [5]. Z uvedeného vyplýva nutnosť komplexného pohľadu na pacienta a na individualizovaný výber terapie v kontexte výsledkov medicíny dôkazov (EBM), odporúčaní medzinárodných a národných odborných diabetologických spoločností.
Snaha o zlepšenie liečby a prognózy chorých s cukrovkou vedie k neustálemu vývoju nových liečiv. V základom i aplikovanom výskume je veľké množstvo liečiv, ktoré pôsobia na rôznych úrovniach patogenézy cukrovky.
K najnovším liečebným trendom patria inhibítory sodíkovo-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2) a inhibítory dipeptidyl-peptidázy 4 (DPP4). Porovnanie inhibítorov SGLT2 a inhibítorov DPP4 z pohľadu mechanizmu účinku, vplyvu na vybrané klinické ukazovatele a ich možné výhody či nevýhody je uvedené v tab.1 [1–3,6–8].

Inhibítory SGLT2 (gliflozíny – dapagliflozín, kanagliflozín, empagliflozín) pôsobia v obličkách – inhibujú SGLT2, ktorý sa nachádza v proximálnom tubule obličiek. Jeho hlavnou funkciou je aktívny kotransport sodíka a glukózy. SGLT2 blokujú zvýšenú reabsorpciu glukózy, zvyšujú glykosúriu s následným znížením glykémie.
V závislosti od liečiva a jeho dávky sa pri liečbe inhibítormi SGLT2 denne vylúči približne 70 – 80 g glukózy (čo zodpovedá 280 – 320 kcal/deň). Vylučovanie glukózy močom vedie k strate energie a k zníženiu hmotnosti, k osmotickej diuréze a k zvýšeniu objemu moču približne o 375 ml/deň a k miernej hemokoncentrácii. Inhibícia glukózy a kontrasportu sodíka je spojená s miernym zvýšením diurézy a prechodnou natriurézou. Účinok inhibítorov SGLT2 je nezávislý na sekrécii alebo účinku inzulínu. Sú účinné bez ohľadu na funkciu B-bunky. Môžu byť použité vo včasnej i neskoršej fáze DM2. Dlhodobo zlepšujú glykemickú kompenzáciu (priemerný pokles HbA1c od 0,5 do 1,0 % DCCT; 5,5 – 10,9 mmol/mol IFCC v porovnaní s placebom). V priamych porovnávacích štúdiách s väčšinou perorálnych antidiabetík mali rovnaký alebo lepší účinok vo vzťahu k vstupným hodnotám HbA1c. Efekt SGLT2 je bez zvýšeného rizika hypoglykémie, sú asociované so znížením krvného tlaku (pokles systolického TK o 2 – 4 mm Hg, diastolického TK o 1 – 2 mm Hg). Otvorená je otázka vplyvu niektorých inhibítorov SGLT2 na kostný metabolizmus. Z nežiaducich účinkov je potrebné sledovať asociáciu so zvýšeným rizikom infekcií urogenitálneho traktu (zvýšený výskyt infekcií močových ciest a zvýšené riziko mykotických infekcií genitálu). Väčšina infekcií v klinických štúdiách bola mierneho až stredne závažného stupňa a dobre reagovala na štandardnú liečbu. Riziko volumovej deplécie je nízke za predpokladu, že pacient má primeraný príjem tekutín. U starších pacientov, ktorí užívajú diuretiká, je nutné monitorovanie ohľadom posturálnej hypotenzie [8–15].
Inhibítory DPP4 (gliptíny – sitagliptín, vildagliptín, saxagliptín, linagliptín, alogliptín) spôsobujú inhibíciu enzýmu DPP, ktorá vedie ku zvýšeniu hladín GLP1 a iných inkretínových hormónov vo fyziologickom rozmedzí. Tento účinok stimuluje glukózo-dependentnú syntézu a sekréciu inzulínu a potláča sekréciu glukagónu. V dôsledku týchto faktorov dochádza k zníženiu výkyvov glykémie po perorálnom príjme glukózy alebo jedla a k zníženiu glykémie nalačno. Inhibítory DPP4 sa líšia v chemickej štruktúre, selektivite in vitro, v spôsobe metabolizmu, v spôsobe eliminácie (renálna a hepatálna), v preklinickej toxicite, v terapeutickej dávke, vo frekvencii podávania a v použití u subpopulácií pacientov (pacienti s porušenou renálnou či hepatálnou funkciou). Podobnosti inhibítorov DPP4 sú v účinnosti na zníženie HbA1c (priemerný pokles HbA1c o 0,5 – 1,0 % DCCT, 5,5 – 10,9 mmol/mol IFCC), v znášanlivosti a bezpečnosti. Inhibítory DPP4 majú nízke riziko hypoglykémie. Môžu sa od začiatku podávať v cieľovej dávke, bez postupnosti titrácie. Sú dobre tolerované a majú nízky výskyt nežiaducich účinkov (zriedkavo angioedém, urtikária a ďalšie imunologicky sprostredkované kožné prejavy). Diskutuje sa o ich pankreatickej bezpečnosti. Inhibítory DPP4 sú hmotnostne neutrálne (alebo dochádza pri nich k miernemu zníženiu hmotnosti) [1–3,16,17].

RIZIKO HYPOGLYKÉMIÍ

Inhibítory SGLT2 majú nízke riziko hypoglykémií a vedú k zníženiu telesnej hmotnosti. Nauck et al porovnávali účinnosť dapagliflozínu s glipizidom u pacientov, ktorí boli nedostatočne kompezovaní monoterapiou metformínom. Táto štúdia potvrdila dobrú účinnosť dapagliflozínu porovnateľnú s glipizidom s výhodou minimálneho rizika hypoglykémií (3,5 vs. 40,8 %) a s pozitívnym vplyvom na zníženie telesnej hmotnosti (–3,2 vs. +1,2 kg) [15,18].
V štúdii CANTATA D2 boli pacienti randomizovaní na liečbu kanagliflozínom 300 mg alebo sitagliptínom 100 mg. Výskyt hypoglykémií bol porovnateľný medzi obidvoma skupinami [19].
Inhibítory DPP4 majú nižší výskyt hypoglykémií a vedú k zníženiu telesnej hmotnosti v porovnaní s derivátmi sulfonylurey. Arechavaleta et al zistili noninferioritu sitagliptínu oproti pridaniu glimepiridu u pacientov nedostatočne kompenzovaných monoterapiou metformínom. V porovnaní s glimepiridom liečba sitagliptínom bola asociovaná s nižším rizikom hypoglykémie a minimálnym hmotnostným úbytkom –0,8 kg (pri liečbe glimepridom došlo k miernemu hmotnostnému prírastku +1,2 kg [20].

OBLIČKOVÉ FUNKCIE A RENÁLNA BEZPEČNOSŤ

V závislosti od veku, dĺžky trvania diabetu a glykemickej kompenzácie u veľkého počtu pacientov s DM sa môže vyskytovať mierne až závažné zhoršenie funkcie obličiek. Stredne závažné obličkové poškodenie vyžaduje zváženie zníženia dávky alebo vynechanie niektorých antidiabetických liekov.
Inhibítory SGLT2 boli vyvinuté na zníženie glykémie v plazme navodením glukosúrie. Účinnosť inhibítorov SGLT2 závisí od funkcie obličiek. Ich účinnosť je znížená u pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek. Pri začiatku a v priebehu liečby inhibítormi SGLT2 je vhodné pravidelné monitorovanie renálnych funkcií.
Dapagliflozín, kanagliflozín a empagliflozín môžu byť bezpečne použité pri eGF ≥ 60 ml/min/1,73 m2. U pacientov s eGF < 60 ml//min/1,73 m2 je zvýšená incidencia objemovo-osmotických vedľajších účinkov. Dapagliflozín nie je odporúčaný u pacientov s eGF < 60 ml/ /min/1,73 m2. Pre kanagliflozín a empagliflozín je znížená dávka u pacientov s eGF 45 – 60 ml/min/1,73 m2. Pri poklese eGF na < 45ml/min sú tieto lieky kontraindikované [21].
Del Prato et al sledovali dlhodobú účinnosť a bezpečnosť dapagliflozínu v porovnaní so sulfonylureou. Po štyroch rokoch liečba dapagliflozínom nebola asociovaná so zhoršením glomerulárnych funkcií (hodnotené na základe pomerov albumín/kreatinín, glukóza/kreatinín, na základe vypočítaného klírensu kreatinínu a eGF). Toto zhoršenie bolo častejšie pri liečbe glipizidom [22].
Wanner et al v predšpecifikovanej analýze výsledkov EMPA-REG OUTCOME zistili, že u pacientov s DM2 s vysokým kardiovaskulárnym (KV) rizikom liečba empagliflozínom bola asociovaná s pomalšou progresiou obličkového ochorenia a s nižším výskytom relevantných obličkových príhod v porovnaní s placebom po pridaní k štandardnej liečbe [23].
Všetky inhibítory DPP4 môžu byť použité pri miernych stupňoch obličkového ochorenia bez úpravy dávky. Pre odhadovanú glomerulovú filtráciu (eGF) < 50 – 60 ml/min/1,73 m2 je potrebné zníženie dávky všetkých inhibítorov DPP4, s výnimkou linaglip- tínu [21,24]. Dávkovanie inhibítorov DPP4 a inhibítorov SGLT2 v rôznych štádiách chronickej choroby obličiek je uvedené v tab. 2 [24,25].

FUNKCIA PEČENE

K najčastejším ochoreniam pečene u diabetikov patrí steatóza pečene a nealkoholová steatohepatitída. Prítomnosť pečeňového ochorenia vedie k prehĺbeniu inzulínovej rezistencie, čo sťažuje dosiahnutie metabolickej kompenzácie diabetu. V pokročilých štádiách cirhózy pečene a karcinómu pečene úbytkom funkčného pečeňového parenchýmu klesá glukoneogenetická schopnosť pečene a u týchto chorých môže klesať potreba antidiabetickej liečby a zvyšuje sa riziko hypoglykémie. Mierne zvýšenie pečeňových testov (menej ako 2,5 – 3násobok normy) pri inak normálnej funkcii pečene obvykle nepredstavuje významnejšie obmedzenie z hľadiska antidiabetickej liečby a nezodpovedá termínu pečeňová insuficiencia [26].
Podávanie inhibítorov DPP4 a inhibítorov SGLT2 pri poškodenej funkcii pečene je uvedené v tab. 3 [21,25,26].

Bližší komentár ku vildagliptínu a dapagliflozínu.

Podľa súhrnu charakteristických vlastností lieku (SPC) vildagliptín sa nemá používať u pacientov s poškodením funkcie pečene vrátane pacientov, ktorých hodnoty alanínaminotransferázy (ALT) alebo aspartátaminotransferázy (AST) pred liečbou sú > 3násobok hornej hranice normálneho rozmedzia (ULN) [21].
Dapagliflozín – u pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie pečene nevyžaduje úpravu dávkovania. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene sa odporúča začiatočná dávka 5 mg. Pokiaľ sa dobre znáša, môže byť dávka zvýšená na 10 mg. K dispozícii sú len obmedzené skúsenosti u pacientov s poruchou funkcie pečene z klinických skúšaní. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene je zvýšená expozícia dapagliflozínu, podobne ako aj u ďalších inhibítorov SGLT2 [21].

KARDIOVASKULÁRNA BEZPEČNOSŤ

Pri uvádzaní nových liekov do klinickej praxe medzi kľúčové požiadavky regulačných úradov Európska lieková agentúra (European Medicines Agency – EMA) a Americká agentúra na kontrolu potravín a liečiv (Food and Drug Administration – FDA) patrí KV bezpečnosť.
V prešpecifikovanej metaanalýze 14 štúdií fázy 2/3 v klinickom programe s dapagliflozínom, do ktorej bolo zahrnutých 6 228 účastníkov, bola hodnotená bezpečnosť dapagliflozínu v dávkach 2,5 – 10 mg denne (n = 4 287) v porovnaní s aktívnym komparátorom alebo placebom (n = 1 941). Medzi sledované parametre patrili: veľké nežiaduce KV príhody (Major Adverse Cardiovascular Events – MACE) + neplánovaná koronárna revaskularizácia, hospitalizácia pre srdcové zlyhávanie. Počet príhod bol 78, hazard ratio (HR) bol 0,674 (95% CI 0,421 – 1,078), čo poukazuje na to, že dapagliflozín nezvyšuje KV riziko, ale toto riziko skôr znižuje [21,27].
V metaanalýze pre FDA bolo 21 štúdií s dapagliflozínom fázy 2b/3 (v dvoch štúdiách boli pacienti s vysokým rizikom), počet pacientov bol 9 339. V rámci MACE bolo hodnotené KV úmrtie, infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda, hospitalizácia pre angínu pektoris. Počet prípadov bol 178, HR 0,81 (95% CI 0,59 – 1,09) v prospech dapagliflozínu [28]. V roku 2016 bola publikovaná metaanalýza týchto pacientov podľa KV profilu a KV rizika, včítane hypoglykemických príhod. V celom klinickom programe s dapagliflozínom nebolo zistené zvýšené KV riziko. Dapagliflozín mal priaznivý účinok pre MACE v celom súbore pacientov HR 0,77 (95% CI 0,54 – 1,1) a aj u pacientov s KV ochorením HR 0,80 (0,53 – 1,22) [29].
Vasilakou et al vykonali metaanalýzu KV príhod pri liečbe SGLT2 v 14 štúdiách s dapagliflozínom a v 10 štúdiách s kanagliflozínom. U 17 180 pacientov bolo 283 prípadov MACE, HR bol 0,89 (95% CI 0,70 – 1,14) v prospech SGLT2 [30].
V správe pre FDA ohľadom kanagliflozínu, v ktorej bolo hodnotených osem štúdií s kanagliflozínom a interim analýza štúdie CANVAS u 9 632 pacientov bolo 201 prípadov. HR bol 0,91 (95% CI 0,68 – 1,22) v prospech kanagliflozínu. HR interim analýzy bol 1,0 (95% CI 0,72 – 1,39) [31].
Prehľad veľkých klinických štúdií hodnotiacich KV bezpečnosť DPP4 a SGLT2 je v tab. 4 [32–40].

Kardiovaskulárne štúdie s inhibítormi DPP4

Súhrn KV výsledkov štúdií SAVOR TIMI, EXAMINE a TECOS [32–35]:

Na kongrese EASD v Mníchove Holman prezentoval nové poznatky ohľadom závažnej hypoglykémie a KV príhod. V štúdii TECOS bola pozorovaná bidirekčná asociácia medzi závažnou hypoglykémiou a KV ukazovateľmi (MACE/srdcové zlyhávanie) s evidentným zvýšeným rizikom závažných hypoglykémií po infarkte myokardu alebo po hospitalizácii pre srdcové zlyhávanie. Tieto nové poznatky môžu poukazovať ani nie tak na príčinu MACE alebo srdcového zlyhávania, ale skôr na pacientov, ktorí sú rizikoví na vznik týchto komplikácií v dôsledku mnohých koexistujúcich rizikových faktorov [37].

Kardiovaskulárne štúdie s inhibítormi SGLT2

S inhibítormi SGLT2 prebiehajú veľké dlhodobé randomizované kontrolované klinické štúdie zamerané na KV bezpečnosť. V štúdii DECLARETIMI 58 je hodnotená KV bezpečnosť dapagliflozínu (výsledky sa očakávajú v roku 2019), v štúdii CANVAS je sledovaný kanagliflozín a v štúdii EMPAREG OUTCOME empagliflozín (tab. 4).
Cieľom ukončenej štúdie EMPAREG OUTCOME bolo zhodnotenie efektu dlhodobého podávania empagliflozínu na kardiovaskulárnu bezpečnosť u diabetikov 2. typu. Do štúdie bolo zaradených 7 020 pacientov s koexistujúcim KV ochorením. Priemerná dĺžka sledovania bola 3,1 roka. Empagliflozín bol pridaný k predchádzajúcej štandardnej antidiabetickej, antihypertenzívnej, hypolipidemickej a antiagregačnej liečbe. Primárnym kompozitným ukazovateľom (3P-MACE) bolo úmrtie z KV príčin, nefatálny infarkt myokardu a nefatálna cievna mozgová príhoda. Pri porovnaní s placebom liečba empagliflozínom viedla k signifikantnému zníženiu 3P-MACE o 14 %, KV mortality o 38 %, hospitalizácií pre srdcové zlyhávanie o 35 % a celkovej mortality o 32 %. Tento efekt nesúvisel so znížením glykémie, telesnej hmotnosti ani krvného tlaku. Väčšina pozorovaných priaznivých účinkov v tejto štúdii bola vo vzťahu ku srdcovému zlyhávaniu. Medzi skupinami nebol signifikatný rozdiel vo výskyte infarktu myokardu alebo cievnej mozgovej príhody. Empagliflozín znižoval hospitalizáciu pre srdcové zlyhávanie a KV úmrtie, s konzistentným priaznivým účinkom u pacientov so srdcovým zlyhávaním a bez srdcového zlyhávania pri vstupe do štúdie [38–40].

ONKOLOGICKÁ BEZPEČNOSŤ

DM 2. typu sa spája so zvýšeným rizikom výskytu zhubných nádorov. Otázka posúdenia vplyvu antidiabetickej liečby je ovplyvnená okrem iného aj charakterom základného ochorenia [41].

Inhibítory DPP4

Pri liečbe inhibítormi DPP4 existuje teoretické riziko zvýšeného výskytu nádorov, pretože membránová DPP4 má nádorovo supresorický účinok a jej inhibícia by mohla podporovať rast a invazivitu nádorov. Experimentálne štúdie na bunkových kultúrach sú kontroverzné so závislosťou účinku od typu nádorov. V krátkodobých klinických štúdiách nebol v súvislosti s liečbou sitagliptínom a vildagliptínom zaznamenaný vplyv na incidenciu nádorov [41].
Abbas et al v metaanalýze randomizovaných klinických KV štúdii s inhibítormi DPP4 pozorovali signál protekcie rakoviny pankreasu (RR 0,55; 95% CI 0,29 – 1,03) [35].
Gokhale et al v kohortovej štúdii zistili, že riziko karcinomu pankreasu pri liečbe inhibítormi DPP4 je porovnateľné s tiazolidindiónmi (HR = 1,0; 95% CI 0,7 – 1,4) a nižšie ako pri liečbe sulfonylureou (HR = 0,6; 95% CI 0,4 – 0,9) [42].
Pri analýze databázy FAERS (Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System) bola zistená štatistická asociácia DPP4 inhibítorov s karcinomom pankreasu. Z daných dát nebolo možné vyvodzovať kauzálny vzťah. Na objasnenie tejto štatistickej asociácie sú potrebné ďalšie klinické štúdie [43].

Inhibítory SGLT2

Liečba inhibítormi SGLT2 je podľa súčasných znalostí z onkologického hľadiska bezpečná. Epidemiologický signál o možnom riziku karcinómu močového mechúra a prsníka pri liečbe dapagliflozínom klinické štúdie nepotvrdili [44], definitívny záver prinesie štúdia DECLARE-TIMI. Počas klinických skúšaní celkový podiel jedincov s malígnymi alebo nešpecifikovanými nádormi bol podobný u liečených dapagliflozínom (1,5 %) ako u liečených placebom/komparátorom (1,5 %). Údaje u zvierat nenaznačujú karcinogenitu alebo mutagenitu dapagliflozínu [21].
Možné špecifické nežiaduce účinky (NÚ) pri liečbe inhibítormi DPP4
Základné údaje sú v tab. 1. V centre záujmu je riziko akútnej pankreatitídy.

Akútna pankreatitída

Abbas et al vo vyššie uvedenej metaanalýze zistili zvýšené riziko akútnej pankreatitídy pri liečbe inhibítormi DPP4 (saxagliptín, alogliptín, sitagliptín) (RR 1,79; 95% CI 1,13 – 2,81), čo zodpovedá 5,5 extra prípadov na 10 000 pacientorokov [35].
Medzi ďalšie špecifické NÚ patria angioedém, urtikária a iné imunologicky sprostredkované kožné prejavy.

MOŽNÉ ŠPECIFICKÉ NÚ PRI LIEČBE INHIBÍTORMI SGLT2

Základné údaje sú uvedené v tab.1. V posledných rokoch sa venuje zvýšená pozornosť euglykemickej diabetickej ketoacidóze.

Euglykemická diabetická ketoacidóza

Inhibítory SGLT2 sú asociované s euglykemickou diabetickou ketoacidózou (euDKA). V publikovaných prípadoch išlo o atypický prejav tohto stavu s iba mierne zvýšenou glykémiou. Väčšina pacientov bola liečená inzulínom, včítane niektorých chorých s DM 1. typu/LADA. Pri DM2 bol nízky výskyt euDKA (< 0,1 %). Potenciálnymi spúšťacími faktormi boli interkurentné ochorenia, znížený príjem jedla a tekutín, zníženie dávok inzulínu a požitie alkoholu. Ak sa u pacientov liečených inhibítormi SGLT2 vyskytnú prejavy acidózy, mali by sa vyšetriť ketolátky kvôli prevencii oneskorenej diagnózy a liečby pacienta [45–49].

EFEKT NA KOSTNÝ METABOLIZMUS

Pacienti s DM2 majú zvýšené riziko fraktúr v porovnaní s nediabetikmi. Zmeny pri reabsorpcii sodíka a glukózy pri liečbe inhibítormi SGLT2 môžu ovplyvniť kostný metabolizmus moduláciou renálnej reabsorpcie vápnika a fosfátu.
V združenej analýze viac ako 12 000 pa- cientov liečených empagliflozínom podiel pacientov s fraktúrami bol porovnateľný s placebom pri podskupinách podľa veku, pohlavia a funkcie obličiek [50].
Čo sa týka dapagliflozínu, nie sú dôkazy, že by dapagliflozín indukoval demineralizáciu kostí alebo zvyšoval frekvenciu zlomenín u pacientov s DM2 s eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 [21].
Naproti tomu bolo pozorované zvýšené riziko kostných zlomenín, ktoré sa objavili včasne v priebehu 12 týždňov po začatí liečby kanagliflozínom. Liečba kanagliflozínom bola tiež asociovaná s poklesom kostnej denzity v bedrovom kĺbe a lumbálnej chrbtici [51].

ODPORÚČANIA PRE KLINICKÚ PRAX

Orientáciu pri výbere antidiabetickej liečby poskytujú odporúčania medzinárodných a národných odborných spoločností (aktualizované stanovisko ADA/EASD 2015, stanovisko AACE/ACE 2016, Konsenzuálny terapeutický algoritmus pre DM2 Slovenskej diabetologickej spoločnosti) a princípy personalizovanej medicíny [1–4].
Kritériá na vhodného a nevhodného pacienta na liečbu inhibítormi SGLT2 sú uvedené v tab. 5, kritériá na liečbou inhibítormi DPP4 sú zhrnuté v tab. 6 [1–4, 52–55].
Pri indikácii liečby inhibítormi DPP4 a inhibítormi SGLT2 je dôležité dodržiavať informácie v SPC a indikačné obmedzenia v Slovenskej republike [21,56].
Podľa Európskej liekovej agentúry [21] inhibítory DPP4 a inhibítory SGLT2 majú široké klinické použitie. Sú indikované u dospelých pacientov s DM2 na zlepšenie glykemickej kompenzácie v monoterapii (vo väčšine prípadov) a v kombinácii s inými antidiabetickými preparátmi, vrátane inzulínu. Diabetes mellitus 1. typu nie je schválenou indikáciou pre inhibítory SGLT2.
Prehľad indikácií a možných kombinácií inhibítorov DPP4 a inhibítorov SGLT2 s inými antidiabetikami v SR je v tab. 7.

ZÁVER

Základom úspechu je individualizácia liečby. Dôležité je zvažovanie potrieb, preferencií a tolerancií každého pacienta. Nutný je správny výber pacienta na akúkoľvek antidiabetickú liečbu.

 

Literatúra

1. Inzuchi SE, Bergenstal RM, Buse JB et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2015; 38 (1): 140–149. doi: 10.2337/dc14-2441.
2. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay J et al. Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm – 2016 executive summary. Endocr Pract 2016; 22 (1): 84–113. doi: 10.4158/EP151126.CS.
3. Martinka E, Uličiansky V, Mokáň M et al. Konsenzuálny terapeutický algoritmus pre diabetes mellitus 2. typu (v súlade s SPC, aktuálnym znením indikačných obmedzení a odporúčaní ADA/EASD. Forum Diab 2016; 5 (2): 99–108.
4. Uličiansky V, Schroner Z, Némethyová Z et al. Personalizovaná medicína v diabetológii v kontexte odporúčaní ADA/EASD 2015. Forum Diab 2015; 4 (2): 102–118.
5. Cahn, A, Raz I, Kleinman Y et al. Clinical assessment of individualized glycemic goals in patients with type 2 diabetes: formulation of an algorithm based on a survey among leading worldwide diabetologists. Diabetes Care 2015; 38 (12): 2293–2300. doi: 10.2337/dc15-0187.
6. Min SH, Yoon JH, Hahn S et al. Comparison between SGLT2 inhibitors and DPP4 inhibitors added to insulin therapy in type 2 diabetes: a systematic review with indirect comparison meta-analysis. Diabetes Metab Res Rev 2016. Epub ahead of print. doi: 10.1002/dmrr.2818.
7. Thayer S, Chow W, Korrer S et al. Real-world evaluation of glycemic control among patients with type 2 diabetes mellitus treated with canagliflozin versus dipeptidyl peptidase-4 inhibitor. Curr Med Res Opin 2016; 32 (6): 1087–1096. doi: 10.1185/03007995.2016.1159954.
8. Kahn SE, Buse JB. Medications for type 2 diabetes: how will we be treating patients in 50 years? Diabetologia 2015; 58 (8): 1735–1739. doi: 10.1007/s00125-015-3541-8.
9. DeFronzo RA. From the triumvirate to ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes 2009; 58: 773–795. doi: 10.2337/db09-9028.
10. DeFronzo RA, Davidson JA, Del Prato S. The role of the kidneys in glucose homeostasis: a new path towards normalizing glycaemia. Diabetes Obes Metab 2012; 14 (1): 5–14. doi: 10.1111/j.1463-1326.2011.01511.x.
11. Bailey C, Gross JI, Pieters A et al. Effect of dapagliflozin with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2010; 375 (9733): 2223–2233. doi: 10.1016/S0140-6736 (10) 60407-2.
12. Monami M, Nardini C, Mannucci E. Efficcacy and safety of dosium glucose co-transport-2 inhibitors in type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab 2014; 16 (5): 457–466. doi: 10.1111/dom.12244.
13. Goring S, Hawkins N, Wygant G et al. Dapagliflozin comparad with other oral anti-diabetes treatments when added to metformin monotherapy: a systematic review and network meta-analysis. Diabetes Obes Metab 2014; 16 (5): 433–442. doi: 10.1111/dom.12239.
14. Uličiansky V. Nová stratégia v liečbe diabetu mellitus 2. typu – inhibícia renálnej reabsorpcie glukózy. Interná Med 2014; 14 (4): 179–185.
15. Schroner Z, Uličiansky V. Inhibítory SGLT2 – nová cesta v liečbe diabetes mellitus 2. typu. SchronerMED: Košice 2015: 9–56.
16. Nauck M. Incretin therapies: highlighting common features and differences in the modes of action of glucacon-like-peptid-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Diabetes Obes Metab 2016; 18 (3): 203–216. doi: 10.1111/dom.12591.
17. Schroner Z, Uličiansky V. Liečba diabetes mellitus 2. typu založená na účinku inkretínov. 2. rozšírené vyd. SchronerMed: Košice 2011: 111.
18. Nauck MA, Del Prato S, Meir JJ et al. Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate control with metformin: a randomized, 52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial. Diabetes Care 2011; 34 (9): 2015–2022. doi: 10.2337/dc11-0606.
19. Schernthaner G, Gross JL, Rosenstock J et al. Canagliflozin compared with sitagliptin in patients with type 2 diabetes on background metformín monotherapy: a randomized trial. Diabetes Care 2013; 36: 2508-2515.
20. Arechavaleta R, Seck T, Chen Y et al. Efficacy and safety of treatment with sitagliptin or glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin monotherapy: a randomized, double-blind, non-inferiority trial. Diabetes Obes Metab 2011; 13 (2): 160–168. doi: 10.1111/j.1463-1326.2010.01334.x.
21. Súhrny charakteristických vlastností inhibítorov SGLT2 a DPP4. Dostupné z: http: //www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines.
22. Del Prato S, Nauck M, Durán-Garcia S et al. Long-term glycaemic response and tolerability of dapagliflozin versus a sulphonylurea as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes: 4-year data. Diabetes Obes Metab 2015; 17 (6): 581–590. doi: 10.1111/dom.12459.
23. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM et al. Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016; 375 (4): 323–334. doi: 10.1056/NEJMoa1515920.
24. Uličiansky V, Schroner Z. Možnosti použitia inhibítorov dipeptidyl peptidázy 4 (DPP4) a inhibítorov sodíkovo-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu so zníženou funkciou obličiek. Forum Diab 2015; 4 (3): 171–176.
25. Haluzík M. Léčba pacientů s onemocněním jater a ledvin. Vnitřní Lék 2015; 61 (4): 304–311.
26. Haluzík M. Léčba diabetiků s chronickým onemocněním jater. In: Haluzík M, Rychlík I (eds). Léčba pacientů s onemocněním ledvin a jater. Praha: Mladá fronta 2012: 115–125.
27. Langkilde AM, Sugg J, Johansson P et al. A meta-analysis of cardiovascular outcomes in clinical trials of dapagliflozin Abstract A8947. Circulation 2011; 124 (Suppl 21). Available from: http: //circ.ahajournals.org/content/124/Suppl_21/A8947.
28. FDA Briefing Document NDA 202293 dapagliflozin. Available from: http: //www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittee/UCM262994.pdf.
29. Sonesson C, Johansson PA, Johnsson E et al. Cardiovascular effects of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes and different risk categories: a meta-analysis. Cardiovasc Diabetol 2016; 15: 37. doi: 10.1186/s12933-016-0356-y.
30. Vasilakou D, Karagiannis T, Athanasiadou E et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2013; 159 (4): 262–274. doi: 10.7326/0003-4819-159-4-201308200-00007.
31. FDA Briefing Document NDA 204042 canagliflozin. Available from: http: //www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/Committees MeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM334550.pdf.
32. White WB, Cannon CHP, Heller SR et al. EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013; 369 (14): 1327–1335. doi: 10.1056/NEJMoa1305889.
33. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E et al. SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013; 369 (14): 1317–1326. doi: 10.1056/NEJMoa1307684.
34. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW et al. The TECOS Study Group. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373 (3): 232–242. doi: 10.1056/NEJMoa1501352.
35. Abbas AS, Dehbi HM, Ray KK. Cardiovascular and non-cardiovascular safety od dipeptidyl peptidase-4 inhibition: a metaanalysis of randomized controlled cardiovascular outcome trials. Diabetes Obes Metab 2016; 18 (3): 295–299. doi: 10.1111/dom.12595.
36. Uličiansky V. Kardiovaskulárna bezpečnosť a potenciálna protektivita novších antidiabetík. Interná med 2016; 16 (3): 13–16.
37. Holman RR. Cardiovascular outcome trials. Available from: http: //www.easdvirtualmeeting.org/users/1449.
38. Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al. The EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015; 373 (28): 2117–2128. doi: 10.1056/NEJMoa1504720.
39. Fitchett D, Zinman B, Wanner C et al. The EMPA-REG OUTCOME trial investigators. Heart failure outcomes with empagliflozin in patients with type 2 diabetes at high cardiovascular risk: results of the EMPA-REG OUTCOME trial. Eur Heart J 2016; 37 (19): 1526–1534. doi: 10.1093/eurheartj/ehv728.
40. Tkáč I. Výsledky štúdie EMPA-REG OUTCOME v kontexte predchádzajúcich štúdií liečby diabetu 2. typu vo vzťahu k rozvoju kardiovaskulárnych ochorení. Interní med 2015; 15 (10): 433–437.
41. Galajda P, Mokáň M. Diabetes mellitus a nádory. Diabetes a obezita 2010; 10 (20): 33–43.
42. Gokhale M, Buse JB, Christine L et al. Dipeptidyl-peptidase-4 inhibitors and pancreatic cancer: a cohort study. Diabetes Obes Metab 2014; 16 (12): 1247–1256. doi: 10.1111/dom.12379.
43. Nagel AK, Ahmed-Sawar N, Werner PM et al. dipeptidyl peptidase-4 inhibitor-associated pancreatic carcinoma: a review of the FAERS database. Ann Pharmacother 2016; 50 (1): 27–31. doi: 10.1177/1060028015610123.
44. Lin HW, Tseng CH. A review of the relationship between SGLT2 inhibitors and cancer. Int J Endocrinol 2014; 2014: 4719578. doi: 10.1155/2014/719578.
45. Rosenstock J, Ferrannini E. Euglycemic diabetic ketoacidosis: a predictable, detectable, and preventable safety concern with sglt2 inhibitors. Diabetes Care 2015; 38 (9): 1638–1642. doi: 10.2337/dc15-1380.
46. Erondu N, Desai M, Ways K et al. Diabetic ketoacidosis and related events in the canagliflozin type 2 diabetes clinical program. Diabetes Care 2015; 38 (9): 1680–1686. doi: 10.2337/dc15-1251.
47. Peters AL, Buschur EO, Buse JB et al. Euglycemic diabetic ketoacidosis: a potential complication of treatment with sodium-glucose cotransporter 2 inhibition. Diabetes Care 2015; 38 (9): 1687–1693. doi: 10.2337/dc15-0843.
48. Uličiansky V, Schroner Z, Némethyová Z et al. Euglykemická diabetická ketoacidóza: od patofyziológie ku diagnostike a prevencii v kontexte liečby inhibítormi sodíkovo-glukózového kotransportéra 2. Diabetes a obezita 2015; 15 (30): 19–27.
49. Uličiansky V. Nové skupiny antidiabetík: inhibítory DPP4 a inhibítory SGLT2 pri liečbe obézneho diabetika 2. typu. Forum Diab 2016; 5 (1): 17–22.
50. Kaspers S, Kohler S, Salsali A et al. Effect of empagliflozin (EMPA) on bone fractures in patients with type 2 diabetes (T2DM). Available from: http: //www.easdvirtualmeeting.org/resources/effect-of-empagliflozin-empa-on-bone-fractures-in-patients-with-type-2-diabetes-t2dm-6f2ea775-521b-49e6-97fa-de8994dd0199.
51. FDA Drug Safety Communication: FDA revises label of diabetes drug canagliflozin to include updates on bone fracture risk and new information on decreased bone mineral density. http: //www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm461449.htm.
52. Fioretto P, Giaccari A, Sesti G. Efficacy and safety of dapagliflozin, a sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor, in diabetes mellitus. Cardiovasc Diabetol 2015; 14: 142. doi: 10.1186/s12933-015-0297.
53. Uličiansky V, Schroner Z. Fixná kombinácia dapagliflozínu a metformínu v liečbe diabetes mellitus 2. typu. Súč Klin Pr 2016; 1: 19–23.
54. Schroner Z, Uličiansky V. SGLT-2 inhibítory ako druhá voľba po zlyhaní metformínu. Súč Klin Pr 2015; 1: 24–27.
55. Šoupal J, Prázný M. Postavení nových antidiabetik v klinické praxi. SGLT2 vs DDP4a inhibitory. Vnitř Lék 2015; 61 (4): 291–294.
56. Zoznam kategorizovaných liekov. Indikačné obmedzenia k 01.09.2016. Dostupné zo: http: //www.health.gov.sk/?zoznam-kategorizovanych-liekov.
57. Inzucchi S, Zinman B, Wanner C et al. SGLT-2 inhibitors and cardiovascular risk: proposed pathways and review of ongoing outcome trials. Diabetes Vasc Dis Res 2015; 12 (2): 90–100. doi: 10.1177/1479164114559852.

 

MUDr. Vladimír Uličiansky1
doc. MUDr. Zbynek Schroner, PhD.2

1 Via medica, s. r. o., Košice
2 SchronerMED s. r. o., Interná a diabetologická ambulancia, Moldava nad Bodvou
vladouli@centrum.sk

SKP 2016-02_uliciansky.pdf (227 KiB)