Bezpečnosť nesteroidných antireumatík z pohľadu kardiovaskulárneho systému
MUDr. Peter Sabaka, PhD.
prof. MUDr. Andrej Dukát, CSc., FRCP
MUDr. Lucia Mistríková
prof. MUDr. Ján Gajdošík, CSc.
prof. MUDr. Milan Kriška, DrSc.
prof. MUDr. Fedor Šimko, CSc.
Súč Klin Pr 2016; 1: 39–43.
Súhrn
Nesteroidné antireumatiká – antiflogistiká predstavujú skupinu liečiv, ktoré sa v klinickej praxi používajú vo veľmi širokom rozsahu už dlhé roky. Na ich propagáciu majú vplyv aj mnohé reklamy v masovokomunikačných prostriedkoch. Prispieva k tomu možnosť obstarania si ich bežne v lekárňach bez nutnosti lekárskeho predpisu. Iba v samotných USA je v jednom roku vyše 100 miliónov predpisov. Ich účinok spočíva v neselektívnej inhibícii izoenzýmov cyklooxygenáz COX-1 a COX-2. Kým COX-1 zohráva úlohu prevažne vo fyziologických dejoch, aktivita COX-2 stúpa predovšetkým počas zápalu, má veľký význam pri mediovaní bolesti. Farmaceutický vývoj selektívnych inhibítorov COX-2 (koxiby) bol zameraný na to, aby sa znížil výskyt ulcerácií a krvácaní z gastrointestinálneho traktu sledovaných pri liečbe neselektývnymi inhibítormi COX. Neskôr však bolo identifikované významné zvýšenie kardiovaskulárneho rizika spojené s terapiou koxibmi. Vplyv na kardiovaskulárne riziko bol tiež pozorovaný aj pri ostatných nesteroidných antireumatikách, čo by malo byť brané na zreteľ pri ich odporúčaní a preskripcii.
Kľúčové slová
kardiovaskulárna farmakoterapia – nesteroidné antireumatiká – koxiby – liečba
Summary
Safety of non-steroidal antirheumatic drugs from the perspective of the cardiovascular system. Non-steroidal anti-inflammatory drugs have been widely used in clinical practice for a long time. Their use is reinforced by advertisements in mass media and also by the fact that they are available as over-the-counter drugs. More than 100 million of these drugs are prescribed annually in the USA. Their mechanism of action consists of non-selective inhibition of isoenzymes cyclooxygenases COX-1 and COX-2. COX-1 plays an important role in the physiological mechanisms and COX-2 is active mainly during inflammation and it is important in the mechanisms of pain mediation. Selective inhibitors of COX-2 (coxibs) were developed in an effort to reduce the risk of ulcerations and gastrointestinal bleeding associated with therapy using unselective COX inhibitors. A significant increase in cardiovascular risk associated with the coxib therapy was later identified. However, the association of cardiovascular risk was also identified with the other non-steroidal anti-inflammatory drugs. This risk should be taken into consideration when recommending and prescribing these drugs.
Keywords
cardiovascular pharmacotherapy – non-steroidal anti-inflammatory drugs – coxibs – therapy
Bezpečnosť tejto skupiny liečiv závisí od ich selektivity, iná je u selektívnych COX-2 inhibítorov a iná u neselektívnych nesteroidných antireumatík. Otázky bezpečnosti pri liečbe selektívnymi COX-2 inhibítormi (koxibmi) boli v odbornej literatúre rozoberané už na začiatku tohto storočia a týkali sa predovšetkým valdekoxibu a rofekoxibu [1,2]. Metaanalýzy ukázali, že liečba COX-2 inhibítormi zvyšovala riziko vzniku infarktu myokardu (RR 1,86; 95% CI 1,33 – 2,59) (p = 0,0003) a mozgových cievnych príhod (RR 1,42; 95% CI 1,13 – 1,78) (p = 0,003) oproti placebu [3]. Rofekoxib bol preto stiahnutý z trhu v roku 2004, valdekoxib bol americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) kontraindikovaný u pacientov pred aortokoronárnym bypassom a FDA tiež upozornila na zvažovanie rizík pri liečbe valdekoxibom a celekoxibom. Z literatúry vieme, že vedľajšie nežiaduce kardiovaskulárne (KV) účinky COX-2 inhibítorov sú zapríčinené zvýšeným sklonom k aterotrombóze (kvôli zníženej endotelovej syntéze prostacyklínu), retenciou sodíka a vody a stratou protektívnych vlastností COX-2, ktorá je upregulovaná na začiatku infarktu myokardu. To vedie k vzniku väčšieho infarktového ložiska a stenčeniu steny ľavej komory v samotnej infarktovej zóne [4].
Uvedené obavy z vedľajších nežiaducich KV účinkov koxibov počas posledných rokov viedli ku zvýšenému používaniu neselektívnych antireumatík, medzi ktoré možno zarátať napr. ibuprofen alebo naproxen [5]. Tieto sa vo všeobecnosti považovali byť z hladiska KV systému bezpečnými liečivami [6]. Viacero štúdií však celkom jednoznačne preukázalo zvýšené riziko KV príhod pri liečbe diklofenakom, pri ibuprofene a naproxene neboli výsledky starších štúdií konkluzívne [7]. Avšak s pribúdaním dát sa ukázalo rovnaké riziko aj pri liečbe s ibuprofenom a naproxenom. Pri ibuprofene pozorovali vôbec najvyššie relatívne riziko rozvoja cievnej mozgovej príhody z celej skupiny nesteroidných antireumatík.
Štúdia ADAPT (The Alzheimer’s Dis- ease Anti-inflammatory Prevention Trial) bola ukončená predčasne, pretože sa ukázalo zvýšené riziko pri liečbe celekoxibom [8]. Neskoršia analýza štúdie však ukázala aj na zvýšené riziko pri liečbe naproxenom [9], avšak vzhľadom na limitácie uvedenej štúdie dnes pri liečbe uvedenými liečivami sa riadime závermi Coxib and traditional NSAID Trialists (CNT) Collaboration. Tie deklarujú zvýšené KV riziko pri liečbe vysokými dávkami diklofenaku a ibuprofenu (podobne ako je tomu pri koxiboch). Liečba vysokými dávkami naproxenu prináša podľa CNT o čosi miernejšie riziko [11].
U pacientov po prekonanom infarkte myokardu je liečba ako koxibmi, tak i ostatnými nesteroidnými antireumatikami spojená so zvýšenou mortalitou. Z Dánskeho registra (u viac než 20 000 osôb) vieme, že riziko smrti je HR 2,8 (95% CI 2,41 – 3,25) pre rofekoxib, HR 2,57 (95% CI 2,15 – 3,08) pre celekoxib, HR 1,5 (95% CI 1,36 – 1,67) pre ibuprofen, HR 2,4 (95% CI 2,09 – 2,80) pre diklofenak a HR 1,29 (95% CI 1,16 – 1,43) pre ostatné nesteroidné antireumatiká [12]. Použitie týchto liečiv súčasne s kyselinou acetylsalicylovou oslabuje jej protektívny vplyv v sekundárnej prevencii po infarkte myokardu. Pri súčasnej terapii kyselinou acetylsalicylovou a ibuprofenom riziko pre smrť z akejkoľvek príčiny predstavovalo HR 1,93 (95% CI 1,30 – 2,87) (p = 0,0011) a riziko smrti z KV príčin zasa predstavovalo HR 1,73 (95% CI 1,05 – 2,84) (p = 0,0305) [13]. Dokonca aj krátkodobá liečba (7 – 14 dní) u pacientov po prekonanom infarkte myokardu je spojená so zvýšenou mortalitou [14].
Z INVEST štúdie (The International Verapamil Trandolapril Study) máme údaje o bezpečnosti u pacientov so stabilnou koronárnou chorobou srdca z post-hoc analýzy [15]. Liečba uvedenými liečivami zvyšovala riziko v združenom ukazovateli (celková mortalita, nefatálny infarkt myokardu a nefatálna mozgovocievna príhoda) HR 1,47; 95% CI 1,19 – 1,82 (p = 0,0003).
Vzťah liečby k výskytu náhlej cievnej príhody nie je presne známy. Aj publikované metaanalýzy nepriniesli jednoznačné závery. Ukazuje sa však, že zvýšené riziko v tejto súvislosti existuje pri liečbe ibuprofenom a diklofenakom. Pre rofekoxib je RR 1,64 (95% CI 1,15 – 2,33) a pre diklofenak RR 1,27 (95% CI 1,08 – 1,48) [16].
Z Women’s Health Initiative máme údaje o riziku u žien. U nich predstavuje zvýšenie rizika HR 1,10 (95% CI 1,06 – 1,15) (p < 0,001) [17]. Pri celekoxibe je HR 1,13 (95% CI 1,01 – 1,27) (p = 0,031). Pri súčasnom užívaní s kyselinou acetylsalicylovou však koxiby nezvyšovali KV riziko. Zvýšené riziko pri liečbe ibuprofenom nebolo zistené HR 1,00 (95% CI 0,93 – 1,97) (p = 0,996), avšak pri naproxene bolo už vyššie HR 1,22 (95% CI 1,12 – 1,34) (p < 0,001).Táto asociácia bola i pri súčasnej liečbe s kyselinou acetylsalicylovou.
V súčasnosti nie je možné korektne doporučiť niektorú preferenciu lieku, zvlášť u neselektívnych nesteroidných antireumatík. Kým liečba ibuprofenom predstavuje zvýšené riziko pre náhlu cievnu mozgovú príhodu, nie je tak však pre KV príhody [5]. Naproxen sa niekedy uvádza ako bezpečnejší, avšak je potrebná opatrnosť, zvlášť u žien. Ako je to v skupine u starších pacientov, presne z doterajších štúdií nevieme.
ZÁVERY
V skupine pacientov po prekonanom infarkte myokardu liečba koxibmi aj neselektívnymi nesteroidnými antireumatikami predstavuje zvýšené KV riziko. U pacientov s akútnym infarktom myokardu je táto liečba kontraindikovaná, u pacientov so stabilnou koronárnou chorobou srdca je potrebná pri liečbe zvýšená opatrnosť.
V súčasnosti prebieha štúdia PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety Versus Ibuprofen Or Naproxen) [18]. Je to vôbec prvá štúdia na pacientoch s vysokým KV rizikom, ale bez akútneho koronárneho syndrómu, liečených koxibmi alebo nesteroidnými antireumatikami ibuprofenom a naproxenom, ktorá by mala zodpovedať doposiaľ nezodpovedané otázky o bezpečnosti nesteroidných antiflogistík.
Nateraz je v platných odporúčaniach [19] čím kratšia liečba s čím najnižšou dávkou. Diklofenak je nateraz kontraindikovaný u pacientov so srdcovým zlyhávaním v triede NYHA II – IV, u pacientov s koronárnou mozgovou a periférnou artériovou chorobou. V odporúčaniach je aj navrhnutý stupňovitý postup uvedených liečiv, kde koxiby sú na poslednom mieste pre pacientov v liečbe netolerovateľnej bolesti. Tento stupňovitý postup predstavuje nasledovaný rad od acetaminofenu, kyseliny acetylsalicylovej, tramadolu a krátkodobo narkotických analgetík, cez neacetylované salicyláty, cez neselektívne nesteroidné antireumatiká (napr. naproxen), cez nesteroidné antireumatiká s čiastočnou COX-2 selektivitou po COX-2 selektívne nesteroidné antireumatiká. Pri súčasnej liečbe s kyselinou acetylsalicylovou sa odporučuje súčasne podávať aj inhibítory protónovej pumpy. Potrebné je sledovanie krvného tlaku (u pacientov s artériovou hypertenziou), edémov, obličkových parametrov a možných známok gastrointestinálneho krvácania. V prípade výskytu niektorých z uvedených je potrebné ukončenie liečby, resp. zníženie jej liečebnej dávky. Ak sa pri liečbe použije add-on terapia vyššími dávkami vitamínov skupiny B, je možné skrátiť liečbu alebo znížiť liečebnú dávku nesteroidných antiflogistík.
Literatúra
1. Kearney PM, Baigent C, Godwin J et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the risk of atherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. BMJ 2006; 332 (7553): 1302–1308.
2. Nussmeier NA, Whelton AA, Brown MT et al. Complications of the COX-2 inhibitors parecoxib and valdecoxib after cardiac surgery. N Engl J Med 2005; 352 (11): 1081–1091.
3. Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324 (7329): 71–86.
4. Timmers L, Slujiter JP, Verlaan CW et al. Cyclo- oxygenase-2 inhibition increases mortality, enhances left ventricular remodelling, and impairs systolic function after myocardial infarction in the pig. Circulation 2007; 115 (3): 326–332.
5. Elgendy IY, Bavry AA. Cardiovascular Safety of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. [online] Available from: http: //search.medscape.com/search/?q=Cardiovascular%20Safety%20of%20Nonsteroidal%20Anti-Inflammatory%20Drugs.
6. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase: a systematic review of the observational studies of selective and non-selective inhibitors of cyclooxygenase 2. JAMA 2006; 296 (13): 1633–1644.
7. Hippisley-Cox J, Coupland C. Risk of myocardial infarction in patients taking cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based nested case-control analysis. BMJ 2005; 330 (7504): 1366–1370.
8. Martin BK, Szekely C, Brandt J et al. ADAPT Research Group. Cognitive function over time in the Alzheimer’s Disease Anti-Inflammatory Prevention Trial: results of a randomized, controlled trial of naproxen and celecoxib. Arch Neurol 2008; 65 (7): 896–905. doi: 10.1001/archneur.2008.65.7.nct70006.
9. ADAPT Research Group. Cardiovascular and cerebrovascular events in the randomized, controlled Alzheimer’s Disease Anti-Inflammatory Prevention Trial. PLoS Clin Trials 2006; 1 (17): e33.
10.Antman EM, Bennett JS, Daugherty A et al. American Heart Association. Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs: an update for clinicians: a scientific statement from the American Heart Association. Circulation 2007; 115 (12): 1634–1642.
11. Bhala N, Emberson J, Merhi A et al. Coxib and traditional NSAID Trialists (CNT) Collaboration. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet 2013; 382 (9894): 769–779. doi: 10.1016/S0140-6736 (13) 60900-9.
12. Gislason GH, Jacobsen S, Rasmussen JN et al. Risk od death or reinfarction associated with the use of selective cyclooxygenase-2 inhibitors and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs after acute myocardial infarction. Circulation 2006; 113 (25): 2906–2913.
13. MacDonald TM, Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet 2003; 361 (9357): 573–574.
14. Schjeming Olsen AM, Fosbol EL, Lindhardsen J et al. Duration of treatment with nonsteroidal antinflammatory drugs and impact on risk of death and recurrent myocardial infarction in patients with prior myocardial infarction: a nationwide cohort study. Circulation 2011; 123 (20): 2226–2235. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.004671.
15. Bavry AA, Khaliq A, Gong Y et al. Harmful effects of NSAIDs among patients with hypertension and coronary artery disease. Am J Med 2011; 124 (7): 614–620. doi: 10.1016/j.amjmed.2011.02.025.
16. Varas-Lorenzo C, Riera-Guardia N, Calingaert B et al. Stroke risk and NSAIDs: a systematic review of observational studies. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2011; 20 (12): 1225–1236. doi: 10.1002/ pds.2227.
17. Bavry AA, Thomas F, Allison M et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cardiovascular outcomes in women: results from the Women’s Health Initiative. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2014; 7 (4): 603–610. doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.113.000 800.
18. Becker MC, Wang TH, Wisniewski L et al. PRECISION Investigators. Rationale, design, and governance of Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Saftety versus Ibuprofen Or Naproxen (PRECISION), a cardiovascular end point trial of nonsteroidal antiinflammatory agents in patients with arthritis. Am Heart J 2009; 157 (4): 606–612. doi: 10.1016/j.ahj.2008.12.014
19. Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG et al. American College of Cardiology, American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, Society of Thoracic Surgeons, American Association for Clinical Chemistry. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non-ST elevation acute coronary syndromes: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014; 64 (24): 139–228. doi: 10.1016/j.jacc.2014.09.017.
MUDr. Peter Sabaka, PhD. 1
prof. MUDr. Andrej Dukát, CSc., FRCP¹
MUDr. Lucia Mistríková²
prof. MUDr. Ján Gajdošík, CSc.³
prof. MUDr. Milan Kriška, DrSc.4
prof. MUDr. Fedor Šimko, CSc.5
¹ II. interná klinika LF UK a UN Bratislava
² Východoslovenský ústav srdcových a cievnych chorôb, a. s., Košice
³ Neštátna interná ambulancia pre dospelých Nové Zámky
4 Ústav farmakológie a klinickej farmakológie LF UK, Bratislava
5 Ústav patologickej fyziológie LF UK v Bratislave
petersabaka@gmail.com