Magnézium v pôrodníctve
MUDr. Erik Dosedla
MUDr. Andrea Grendelová
Súč Klin Pr 2015; 2: 37–40
Súhrn
Magnézium (horčík) je štvrtým najčastejším katiónom v ľudskom tele zodpovedným za reguláciu množstva reakcií. Pôsobí ako kofaktor enzýmov metabolizmu glukózy a enzýmov podieľajúcich sa na degradácii nukleových kyselín, proteínov a mastných kyselín, reguluje transmembránový tok iónov a ovplyvňuje činnosť viacerých enzýmov. V pôrodníctve sa magnézium používa už celé desaťročia. Prvý raz bolo podané v roku 1906 v Nemecku ako prevencia eklamptického záchvatu. Odvtedy je ako antikonvulzívum liečivom prvej voľby v manažmente preeklampsie a eklampsie. Využíva sa aj jeho neuroprotektívny účinok na plod pri hroziacom predčasnom pôrode (pred ukončeným 32. týždňom gravidity) a na krátkodobé predĺženie tehotenstva (do 48 hod) na podanie antenatálnych kortikosteroidov u tehotných žien medzi 24. – 34. týždňom gravidity, ktorým hrozí riziko predčasného pôrodu v priebehu 7 dní. Americká asociácia na kontrolu liečiv a potravín (US FDA) varuje pred intravenóznym podávaním síranu horečnatého (lat. magnesium sulfuricum, angl. magnesium sulfate) trvajúcim dlhšie než 5 – 7 dní z dôvodu zastavenia predčasného pôrodu. Zaznamenaných bolo 18 prípadov demineralizácie a fraktúr dlhých kostí u novorodencov práve po jeho dlhodobom intravenóznom používaní počas tehotenstva. Toto obmedzenie sa však nevzťahuje na perorálny príjem magnézia a naďalej sa odporúča jeho používanie v pôrodníctve za podmienok správnej indikácie a primeranej dĺžky liečby.
Kľúčové slová
magnézium – preeklampsia – anitikonvulzívum – tokolýza – neuroprotektívum
Summary
Magnesium in obstetrics. Magnesium is the fourth most common cation in the human body and regulates a number of reactions. It acts as a cofactor for the enzymes of glucose metabolism and for those involved in the degradation of nucleic acids, proteins and fatty acids; it moreover also regulates the transmembrane flow of ions as well as affects the activity of several enzymes. It has been used in obstetrics for decades. Magnesium was first administered to prevent eclamptic seizures in Germany, in 1906. Since then, it has been the first-choice anticonvulsant in the management of preeclampsia and eclampsia. It is also used on account of its neuroprotective effect on the fetus, insofar as there is a risk of preterm delivery (less than 32 weeks of gestation), and for the short-term prolongation of pregnancy (up to 48 hours), in order to allow for the administration of antenatal corticosteroids in pregnant women in week 24 to 34 of pregnancy, who are at risk of preterm delivery, within 7 days. The U.S. Food and Drug Administration warns against intravenous administration of magnesium sulfate, exceeding 5–7 days, to stop preterm labor. There are 18 reported cases of long bone demineralization and fractures in newborns, following a long-term intravenous administration of magnesium sulfate, in pregnancy. This restriction, however, does not apply to orally administered magnesium and its use remains recommended under the conditions of correct indication and appropriate duration of treatment.
Keywords
magnesium – preeclampsia – anticonvulsant – tocolysis – neuroprotection
Magnézium je štvrtým najčastejším katiónom v ľudskom tele a po draslíku druhým katiónom v intracelulárnom priestore [1]. Ako kofaktor ovplyvňuje viac než 300 známych reakcií. Je súčasťou väzby hormónov na receptory, usmerňuje transmembránový tok iónov, reguluje adenylkynázový systém, kontrakcie svalov, neuronálne aktivity, vazomotorický tonus, dráždivosť srdca, uvoľňovanie neurotransmiterov a väzbu vápnika na kalciové kanály [2]. Telo dospelého človeka obsahuje asi 0,043 % (535 – 730 mmol) magnézia, čo predstavuje 22 – 30 g (cca 60 % v skelete, 40 % intracelulárne vo svalovine a v mäkkých tkanivách a 1 %, t. j. 7,5 – 10 mmol, sa nachádza v extracelulárnej tekutine) [1]. Odporúčaná denná dávka je 350 mg pre dospelého muža a 280 mg pre ženu. Potreba dennej dávky magnézia sa počas tehotenstva a laktácie zvyšuje na 360 – 400 mg. Ľudské mlieko obsahuje 30 – 40 mg/l magnézia a predpokladá sa, že poskytuje jeho adekvátne množstvo potrebné pre rastúce dojča [3]. Hlavným zdrojom magnézia v potrave sú zelené potraviny ako napríklad špenát, či niektoré strukoviny ako hrach a fazuľa, ďalej orechy, semienka [1]. Voda môže byť cenným zdrojom magnézia, ale veľmi záleží na miestnych pomeroch a zdroji vody [4].
METABOLIZMUS MAGNÉZIA
Magnézium sa vstrebáva v celej dĺžke tenkého a hrubého čreva (11 – 65 %), pričom najväčšia časť sa vstrebáva práve v jejune a ileu. Zvyšok nevstrebaného magnézia sa vylučuje stolicou [1]. Na regulácii magneziémie sa podieľajú predovšetkým obličky. Exkrečná kapacita obličiek sa pohybuje v širokých medziach [3]. Hlavný vplyv na reguláciu hladiny magnézia v obličkách má samotná koncentrácia Mg2+ v tubulárnych bunkách, ale mechanizmus tejto regulácie nie je celkom jasný. Reguláciu magnéziového metabolizmu zrejme ovplyvňuje i rad hormónov, avšak prvoradý nie je ich vplyv na magnézium. Parathormón znižuje vylučovanie Mg2+ a aldosterón naopak zvyšuje jeho vylučovanie močom [1]. Koncentrácia magnézia v organizme sa udržiava na konštantnej úrovni. Stanovenie množstva magnézia v organizme však zostáva naďalej problematické vzhľadom na to, že ide o intracelulárny katión a jeho koncentrácia v sére predstavuje len zlomok celkového množstva a je predmetom striktnej homeostatickej regulácie. V praxi to znamená, že hladina magnézia v sére je len veľmi necitlivým ukazovateľom skutočného množstva magnézia v organizme. Pre nedostatok jednoduchých a spoľahlivých metód na stanovenie celkového množstva bol navrhnutý magnéziový záťažový test. Podstatou testu je intravenózne podanie 5 – 30 mmol magnézia v infúzii počas niekoľkých hodín, pričom sa meria jeho obsah v moči v priebehu nasledujúcich 24 hod. Z rozdielu medzi prijatým a vylúčeným magnéziom sa vypočítava množstvo zadržaného magnézia a deficit sa prejaví jeho vyššou retenciou. Vylučovanie magnézia však ovplyvňuje aj jeho príjem v strave a bazálna exkrécia v moči a stolici. Záťažový test je taktiež časovo náročný a vyžaduje hospitalizáciu. Väčšiu výpovednú hodnotu ako celková koncentrácia magnézia v plazme má stanovenie koncentrácie ionizovaného magnézia v sére [5].
Stavy nedostatku magnézia môžeme rozdeliť na základe dvoch prístupov:
I. Obmedzený príjem, zvýšené straty a spotreba
a) Nedostatočný príjem – podvýživa, nevyvážená strava, voda a pôda s nedostatkom minerálov, parenterálna výživa s nedostatočnou suplementáciou magnézia.
b) Zvýšené straty – hnačky, vracanie, diabetes mellitus, zvýšené potenie, alkoholizmus, znížená resorpcia, lieky (diuretiká, gentamicín, amfotericín B, cisplatina, kortikosteroidy, cyklosporín, acidóza, hyperaldo- steronizmus).
c) Zvýšená spotreba – chronický stres, trauma, vrcholové športovanie, nadmerný rast, hypertyreóza, tehotenstvo, dojčenie.
II. Prejav orgánového ochorenia
a) Gastrointestinálne ochorenie – enteritída, kolitída, malabsorpcia.
b) Renálne ochorenie – polyúria, akútne a chronické obličkové zlyhanie.
c) Endokrinné ochorenie – hyperaldosteronizmus, tyreotoxikóza, hyper- paratyreoidizmus.
d) Ochorenia pečene a pankreasu – cirhóza, pankreatitída.
Deplécia je porucha regulácie metabolizmu magnézia. Deficit je porucha spojená buď s nedostatočným príjmom magnézia, jeho zvýšenou potrebou, či zvýšenou exkréciou obličkami (napríklad ako prejav orgánového ochorenia) [1]. Hypomagneziémia iba konštatuje zníženú koncentráciu magnézia v plazme (v sére) < 0,70 mmol/l [2]. Deplécia ani deficit nemusia byť spojené s hypomagneziémiou [1].
Nedostatok magnézia sa pozoruje u 10 – 20 % pacientov hospitalizovaných na oddelení internej medicíny (ICU) a u 60 % pacientov na jednotkách intenzívnej starostlivosti (JIS). Pritom u 7 % pacientov sa pozoruje ketoacidóza, 30 % je prijatých na neonatálnu ICU a až 70 % pacientov je po koronárnej revaskularizácii. Prítomnosť hypomagneziémie u pacientov na chirurgickej ICU sa spája so zvýšenou mortalitou. Klinické známky sú nešpecifické, ale často sú spojené s arytmiou, redukciou kardiálneho indexu, redukciou neuromuskulárnej excitability, zmätenosťou, záchvatmi a psychózami. Je zároveň hlavnou príčinou refraktérnej hypokaliémie. U kriticky chorých pacientov sa prejavuje tendencia rozvoja hypomagneziémie z viacerých dôvodov, a to nedostatočný príjem, zvýšené straty a redistribúcia v tele. Hlavnou príčinou je užívanie diuretík a hypomagneziémia je prítomná až u 50 % pacientov, ktorí chronicky užívajú furosemid. Medzi ďalšie možné príčiny patrí totálna parenterálna výživa, pankreatitída, popáleniny, extrakorporálna cirkulácia, lieky, akútna tubulárna nekróza a hypoparatyreoidizmus (tab. 1).
Súčasťou liečby je správna diagnostika príčiny a intravenózna suplementácia magnézia. Odporúča sa podanie 6 g magnézia v priebehu 24 hod [2].
Stres sa považuje za významnú zložku nedostatku magnézia, pretože vyplavovanie katecholamínov v dôsledku stresu stimuluje enzýmové systémy závislé od magnézia.
Akútne pôsobenie alkoholu zvyšuje diurézu a renálnu exkréciu magnézia. Pri chronickom alkoholizme dominuje znížený prívod magnézia a sekundárny hyperaldosteronizmus vedúci k magnéziovej deplécii.
Symptómy magnéziového deficitu pri diabete sa líšia podľa klinickej formy diabetu. Nedostatok magnézia u diabetikov je typickým príkladom deficitu vzniknutého depléciou. V porovnaní s jednoduchým nedostatkom magnézia nemôže byť táto strata vyrovnaná zvýšením jeho prívodu. Diabetes mellitus často sprevádza hypermagneziúria. Čím vyššia je potrebná dávka inzulínu, tým výraznejšia je hypomagneziémia a magneziúria. Hypomagneziémia je tým horšia, čím horšie je kompenzovaný diabetes. Ďalej prichádza do úvahy nedostatok kalcia a fosfátov, ktoré sú samy osebe príčinou nedostatku magnézia [1].
HYPOMAGNEZIÉMIA V TEHOTENSTVE
Hladina magnézia počas tehotenstva klesá približne o 10 %, pričom najnižšie hodnoty dosahuje medzi 24. – 30. týždňom gravidity v dôsledku parciálnej dilúcie a expanzie extracelulárneho priestoru a parciálne pre absolútny deficit magnézia [3]. V tehotenstve je zvýšená spotreba magnézia, s rastom plodu stúpajú nároky na jeho spotrebu na stavbu orgánov, tvorbu kostí a vývoj CNS. Súčasne sa zvyšuje vylučovanie magnézia obličkami matky, čo môže deficit ešte prehĺbiť.
Dôsledkom manifestného nedostatku magnézia môže byť:
1. zvýšené riziko potratu – predčasný pôrod (inkompetencia kŕčka maternice, predčasný odtok plodovej vody)
2. placentárna insuficiencia a hypotrofizácia plodu,
3. rozvoj gestózy u matky,
4. zvýšené riziko astmy a ekzémov u novorodencov [1].
ÚČINKY MAGNÉZIA
Placentárna insuficiencia a fetálna hypotrofia
Deficit magnézia môže prispievať k placentárnej insuficiencii a k vývoju preeklampsie, keďže prispieva k vzniku spazmu uterinnej artérie a rastovej retardácie plodu a zároveň zohráva rozhodujúcu regulačnú úlohu pri syntéze prostaglandínov. Nedostatok magnézia sa tiež spája s predčasným pôrodom a zvýšenou incidenciou kŕčov v nohách počas tehotenstva. Môže viesť aj k permanentnému poškodeniu nenarodeného dieťaťa vzhľadom na to, že pri jeho nedostatku evidujeme rastovú retardáciu zvierat, ako aj zvýšenú incidenciu abnormálneho metabolizmu tuku, inzulínovej rezistencie a diabetu na zvieracích modeloch. Objavili sa aj štúdie asociujúce nedostatok magnézia so syndrómom náhleho úmrtia dojčiat [3].
Gestóza a preeklampsia
Možná úloha deficitu magnézia v genéze vzniku preeklampsie je predmetom mnohých debát. Príčina tehotenskej gestózy nie je doposiaľ známa. Nedostatok magnézia by mohol byť súčasťou jej patogenézy. Gestózu zvyčajne sprevádza fetoplacentárna insuficiencia a následná hypotrofia plodu [1]. Tento stav možno pozitívne ovplyvniť aplikáciou magnézia. Vysoké dávky magnézia vedú k relaxácii maternice, dilatácii ciev a k zlepšeniu perfúzie. Rovnako bolo potvrdené, že vysoké dávky magnézia nepriamo zabraňujú agregácii trombocytov, čo môže pozitívne ovplyvniť rozvoj diseminovanej intravaskulárnej koagulácie. Štúdie na ovciach s hypertenziou indukovanou tehotenstvom preukázali vyšší arteriálny tlak a nižšiu pôrodnú hmotnosť než boli dané hodnoty pri ovciach kŕmených potravou s deficitom magnézia [3].
Bullarbo et al v prospektívnej randomizovanej zaslepenej štúdii podávali 300 mg magnézia tehotným ženám od 25. gestačného týždňa. Priemerný diastolický tlak v 37. gestačnom týždni bol signifikantne nižší, rovnako ako aj vzostup tlaku o 15 mm Hg v porovnaní so skupinou tehotných žien s placebom. Došli k záveru, že magnézium sa podieľa na regulácii krvného tlaku a jeho nedostatok môže viesť k vzostupu diastolického tlaku [6]. Naopak, autori Seydoux et al zistili, že nedostatok magnézia nemá žiaden vplyv na preeklampsiu a nezohráva kauzálnu úlohu v genéze jej vzniku [7].
Neuroprotektívne účinky
Niekoľko randomizovaných kontrolovaných štúdií s placebom preukázalo účinnosť magnézia ako súčasti profylaxie u tehotných žien s hroziacim predčasným pôrodom. Síran horečnatý znižuje riziko detskej mozgovej obrny u prežívajúcich novorodencov [8]. Odporúčaní je viacero, ale zhodujú sa v týchto bodoch:
Profylaxia by sa mala vykonávať:
1. medzi 23. + 0. až 30. + 0. týždňom tehotenstva,
2. u žien s pravidelnou kontrakčnou činnosťou s predpokladaným pôrodom do nasledujúcich 12 hod,
3. po predčasnom odtoku plodovej vody,
4. pri preukázanej cervikálnej insuficiencii s pravdepodobnosťou pôrodu do 12 hodín,
5. pri plánovanom ukončení veľmi nezrelého tehotenstva z inej indikácie [1,9].
Tokolytický účinok
Prvý zápis o použití magnézia v pôrodníctve siaha do roku 1925, keď sa použilo na prevenciu záchvatov pri eklampsii. Pritchard ho neskôr popularizoval v roku 1955. Následne sa úspešne používalo ako tokolytikum [3].
V roku 2013 US FDA zmenila klasifikáciu intravenózneho magnézium sulfátu z bezpečnostnej kategórie A do kategórie D (kategorizácia podľa Americkej liekovej agentúry FDA). Zmena bola vykonaná na základe obáv zo vzniku fetálnej a neonatálnej demineralizácie a fraktúr, ktoré sa spájali s dlhodobou intrauterinnou expozíciou plodu síranom horečnatým. V systéme hlásenia nežiaducich udalostí bolo zaznamenaných 18 prípadov fetálnej a neonatálnej demineralizácie a fraktúr dlhých kostí, pričom dĺžka prenatálnej expozície síranom horečnatým bola v priemere 9,6 týždňa s priemernou dávkou 3 700 g, čo je v súčasnosti omnoho viac a dlhšie, ako sa odporúča. Magnézium sa používa už po celé desaťročia a tisíce žien sa zúčastnilo rôznych štúdií, pričom žiadna z nich neprišla s podobným zistením. Napriek týmto záverom Americké kolégium pôrodníkov a gynekológov (The American College of Obstetricians and Gynecologists) a Spoločnosť pre materno-fetálnu medicínu (The Society for Maternal-Fetal Medicine) naďalej odporúča krátkodobé podávanie (zvyčajne menej ako 48 hod) síranu horečnatého v odôvodnených prípadoch, ako sú:
a) prevencia a liečba záchvatov u žien s preeklampsiou a eklampsiou
b) fetálna neuroprotekcia pri hroziacom predčasnom pôrode (pred ukončením 32. gestačného týždňa)
c) krátkodobé predĺženie tehotenstva na podanie antenatálnych kortikosteroidov u tehotných žien medzi 24. – 34. týždňom gravidity, ktorým hrozí riziko predčasného pôrodu v priebehu siedmich dní [10].
Toto obmedzenie sa však nijako nevzťahuje na perorálne užívanie magnézia.
V dnešnej dobe je tendencia vykonávať tokolýzu pomocou látok ovplyvňujúcich receptory oxytocínu. Pre ich vysokú cenu sa však v praxi častejšie používajú beta-2-mimetiká. Betamimetiká majú výrazné nežiaduce účinky predovšetkým na srdce. Pomocou magnézia je však možné pri tokolýze betamimetikami dosiahnuť lepšiu toleranciu tokolytickej liečby a myokard je chránený pred zvýšeným prívodom kalcia. Magnézium môže mať vplyv na zníženie potreby betamimetík, rovnako ako môže zabrániť vzniku tolerancie pri dlhodobej tokolýze betamimetikami. Dĺžka podávania magnézium sulfátu i.v. by ani v tejto indikácii nemala prekročiť 5 – 7 dní [1,11].
Prevencia vzniku astmy a ekzému
Faktory zodpovedné za vznik alergií v ranom detstve neboli nikdy celkom objasnené. Mnohé štúdie sa preto zamerali na ich identifikáciu na vypracovanie odporúčaní pre prevenciu senzibilizácie u vysokorizikových a atopických detí. Štúdia Nwaru et al sa zamerala na vplyv užívania antioxidantov počas tehotenstva za predpokladu, že sa ich znížený príjem podieľa na vzniku alergií. Ich pozitívny účinok sa však nepotvrdil rovnako ako nízkoalergénová diéta, či zlé stravovacie návyky počas tehotenstva a dojčenia. Naopak, prekvapujúco sa potvrdil pozitívny efekt užívania magnézia počas tehotenstva v rámci prevencie vzniku atopického ekzému u detí [12].
ZÁVER
Magnézium je esenciálny minerál nevyhnutný pre život. Podieľa sa na množstve metabolických pochodov. Deficit magnézia môže viesť k vzniku mnohých patologických procesov a patrí medzi najčastejšie nediagnostikované elektrolytové poruchy, pretože prejavy jeho nedostatku sú nešpecifické. V tehotenstve je jeho potreba zvýšená a jeho nedostatok môže mať vážne dôsledky. Je preto dôležité zvážiť suplementáciu na prevenciu vzniku deficitu u rizikových pacientok a liečiť deficit, ak už k nemu došlo. Perorálna suplementácia sa považuje za bezpečnú, kým intravenózne podávanie má významné obmedzenia a dĺžka takejto liečby by nemala prekročiť 5 – 7 dní.
Literatúra
1. Calda P. Suplementácia magnézia v pôrodníctve a gynekologii. Actual Gyn 2013; 5: 81–90.
2. Barbosa FT, Barbosa LT, Jucá MJ et al. Application of magnesium sulfate in obstetrics and anesthesia. Rev Bras Anestesiol 2010; 60 (1): 104–110.
3. James MF. Magnesium in obstetrics. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2010; 24 (3): 327–337.
4. Anne K. Magnesium and Calcium in Drinking water and heart diseases. In: Nriagu JO (ed.) Encyclopedia of Enviromental Health. Amsterdam: Elsevier 2011: 535–544.
5. Wälti MK, Walczyk T. Zimmermann MB et al. Urinary excretion of an intravenous 26Mg dose as an indicator of marginal magnesium deficiency in adults. Eur J Clin Nutr 2006; 60 (2): 147–154.
6. Bullarbo M, Ödman N, Nestler A et al. Magnesium supplementation to prevent high blood pressure in pregnancy: a randomised placebo control trial. Ach Gynecol Obstet 2013; 288 (6): 1269–1274.
7. Seydoux J, Girardin E, Paunier L et al. Serum and intracellular magnesium during normal pregnancy and in patients with pre-eclampsia. Br J Obstet Gynaecol 1992; 99 (3): 207–211.
8. Rouse DJ, Gibbins KJ. Magnesium sulfate for cerebral palsy prevention. Semin Perinathol 2013; 37 (6): 414–416.
9. Doyle LW, Crowther CA, Middleton P et al. Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus. Cochrane Database Syst Rev 2009; (1): CD004661.
10. The American college of obstetricans and Gynacologists Comimittee on Obstetrics Practise Society for Maternal-Fetal Medicine. Commitee Opinion No. 573. Magnesium sulfate use in obstetrics. Obstet Gynecol 2013; 122 (3): 727–728.
11. Haas DM, Benjamin T, Sawyer R et al. Short-term tocolytics for preterm delivery – current perspectives. Int J Womens Heath 2014; 6: 343–349.
12. Nwaru BI, Erkkola M, Ahonen S et al. Intake of antioxidants during pregnancy and the risk of allergies and astma in the offsprings. Eur J Clin Nutr 2011; 65 (8) : 937–943.
MUDr. Erik Dosedla
Gynekologicko pôrodnícka klinika, Nemocnica Košice-Šaca a.s.
edosedla@nemocnicasaca.sk