Kardiovaskulárne štúdie v diabetológii z pohľadu diabetológa
doc. MUDr. Zbyněk Schroner, PhD.
MUDr. Vladimír Uličiansky
Súč Klin Pr 2015; 2: 11–14
Súhrn
Každé nové antidiabetikum musí byť nielen účinné, ale aj bezpečné. Liečba daným antidiabetickým preparátom by mala byť asociovaná s nízkym rizikom hypoglykémie. Dôležitá je tiež jeho renálna, onkologická aj kardiovaskulárna bezpečnosť. Odporúčania FDA z roku 2008 pre nové antidiabetiká zdôrazňujú nutnosť kardiovaskulárnej bezpečnosti (účinnosti) pred samotným znížením glykémie. Článok rozoberá v súčasnosti prebiehajúce alebo už ukončené veľké randomizované kontrolované klinické štúdie hodnotiace kardiovaskulárnu bezpečnosť nových antidiabetických preparátov (liekov založených na účinku inkretínov, inhibítorov SGLT2) u pacientov s diabetes mellitus 2. typu.
Kľúčové slová
kardiovaskulárna bezpečnosť – klinické štúdie – nové antidiabetiká – diabetes mellitus 2. typu
Summary
Cardiovascular study in Diabetologia, in view of diabetologists. Every new antidiabetic drug must not only be effective but also safe. Treatment with this antidiabetic preparation should be associated with low risk of hypoglycemia. Renal, oncologic and also cardiovascular safety is also important. 2008 FDA guidelines emphasise cardiovascular safety (efffectivity) before focusing on glucose lowering.This article describes ongoing or finished cardiovascular outcome studies with novel antidiabetes agents (incretin based therapy, inhibitors of SGLT2) in patients with type 2 diabetes mellitus.
Keywords
cardiovascular safety – clinical studies – new antidiabetics – type 2 diabetes mellitus
ÚVOD
V diabetológii bolo za posledné desaťročie vyvinutých veľa nových liekov, ktoré boli registrované na klinické použitie alebo sú v záverečných fázach klinického testovania s reálnou perspektívou, že budú v dohľadnom čase dostupné v klinickej praxi. Každé nové antidiabetikum musí byť nielen účinné, ale aj bezpečné. Liečba daným antidiabetickým preparátom by mala byť asociovaná s nízkym rizikom hypoglykémie. Dôležitá je tiež jeho renálna, onkologická aj kardiovaskulárna (KV) bezpečnosť. Diabetici sú výrazne ohrozená skupina, čo sa týka výskytu KV ochorení. Diabetes mellitus (DM) 1. typu a predovšetkým diabetes mellitus 2. typu sú spojené s vysokou morbiditou a mortalitou na kardiovaskulárna ochorenia [1].
Dôvody iniciácie veľkých randomizovaných kontrolovaných klinických štúdií hodnotiaciach kardiovaskulárnu bezpečnosť nových antidiabetík
V júli 2008: poradný výbor FDA (The Food and Drug Administration – Agentúra pre kontrolu potravín a liečiv) pre endokrinologické a metabolické lieky vydal s cieľom určiť bezpečnosť nových antidiabetík na liečbu DM 2. typu usmernenie k hodnoteniu rizika, a to:
Počas vývoja antidiabetík sa bude venovať väčšia pozornosť ich vplyvu na KV riziko. Odporúča sa preukázať, že liečba nebude mať za následok neprijateľné zvýšenie KV rizika.
Zadávatelia štúdií sa budú venovať kľúčovým oblastiam (zaraďovanie pacientov s vyšším rizikom KV príhod, napr. pacientov s pokročilou formou KV ochorenia, starších pacientov a pacientov s poškodenou funkciou obličiek, trvanie štúdie ≥ 2 roky).
Horná hranica 95% CI pre HR pre závažné KV príhody by mala byť menšia ako 1,3 [2].
Jedným z hlavných dôvodov týchto požiadaviek zo strany FDA bolo v roku 2007 publikovanie nezávislej metaanalýzy, ktorá hodnotila výskyt infarktu myokardu (IM) a smrti z KV príčin (dáta z 42 roziglitazónových štúdií). Táto metaanalýza zistila, že roziglitazón bol asociovaný so signifikantným zvýšením rizika IM a smrti z KV príčin (OR pre IM: 1,43 (95% CI 1,03 – 1,98; p = 0,03) a OR pre smrť z KV príčin: 1,64 (95% CI 0,98 – 2,74; p = 0,06) [3].
Veľké randomizované kontrolované klinické štúdie hodnotiace kardiovaskulárnu bezpečnosť inkretínovej liečby
V tab. 1 je prehľad veľkých klinických štúdií hodnotiacich KV bezpečnosť inkretínovej liečby. Na obr. 1 sú klinické štúdie zamerané na KV príhody pri liečbe DPP-4 inhibítormi.
Výsledky štúdií EXAMINE a SAVOR-TIMI boli prvýkrát prezentované na 49. kongrese EASD (Európskej asociácie pre štúdium diabetu) v roku 2013 v Barcelone a štúdie TECOS na 75. kongrese ADA (Americkej diabetologickej federácie) v roku 2015 v Bostone.
V tab. 2 je základná charakteristika štúdií EXAMINE, SAVOR-TIMI a TECOS. Základným cieľom štúdie EXAMINE bolo dokázať, že u pacientov s DM 2. typu a s nedávno prekonaným akútnym koronárnym syndrómom (AKS), so štandardnou diabetickou starostlivosťou a sekundárnou KV prevenciou nie je výskyt závažných KV príhod pri liečbe alogliptínom vyšší ako pri liečbe placebom. V štúdii EXAMINE bol dosiahnutý primárny cieľ štúdie, a to, že v skupine pacientov liečených alogliptínom nebol pozorovaný zvýšený výskyt závažných nežiaducich KV príhod u vysoko rizikových pacientov s DM 2. typu s čerstvo prekonaným akútnym koronárnym syndrómom v porovnaní s placebom (RR 0,96 CI: horná hranica 1,16; p < 0,001 pre noninferioritu). Výsledky boli dosiahnuté v kontexte signifikantne nižšej hodnoty HbA1c pri liečbe alogliptínom (–0,36 % DCCT) vysokej úrovne štandardnej starostlivosti (ako diabetickej, tak aj kardiovaskulárnej) [4].
V štúdii SAVOR-TIMI (The Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus) preukázal noninferioritu v porovnaní s placebom, pokiaľ ide o primárny kombinovaný ukazovateľ graf 1) [5]. V post-hoc analýze vykazoval alogliptín štatisticky nevýznamný trend smerom k zvýšenému počtu hospitalizácií kvôli zlyhaniu srdca a saxagliptín vykázal malý, ale štatisticky významný nárast počtu hospitalizácií kvôli zlyhaniu srdca (obr. 2). V žiadnej z týchto dvoch štúdií nebol pozorovaný trend k zvýšeniu incidencie karcinómu pankreasu ani pankreatitídy.
Štúdia TECOS (A Randomized, Placebo Controlled Clinical Trial to Evaluate Cardiovascular Outcomes After Treatment With Sitagliptin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Inadequate Glycemic Control) porovnávala podávanie sitagliptínu a placeba u 14 671 pacientov s DM 2. typu. Primárnym cieľom bol čas do výskytu nefatálneho infarktu, cievnej mozgovej príhody, hospitalizácie pre nestabilnú anginu pectoris alebo smrti z KV príčin. Preukázaná bola neutralita sitagliptínu pri ovplyvnení uvedeného kardiovaskulárneho cieľa. Na rozdiel od predchádzajúcich dvoch štúdií s gliptínmi (SAVOR-TIMI so saxagliptínom a EXAMINE s alogliptínom) nebol v štúdii TECOS zaznamenaný ani náznak zvýšenia počtu hospitalizácií pre srdcové zlyhanie. Zaujímavým zistením bol mierny pokles glomerulárnej filtrácie u pacientov liečených sitagliptínom a tiež numericky vyšší výskyt akútnej pankreatitídy (absolútne počty pacientov s pankreatitídou boli však veľmi malé) [6].
Na 75. kongrese ADA v Bostone boli tiež prezentované výsledky štúdie ELIXA (Evaluation of Cardiovascular Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes After Acute Coronary Syndrome During Treatment With AVE0010 (Lixisenatide)) Do tejto štúdie bolo zaradených viac než 6 000 pacientov s DM 2. typu, ktorí maximálne šesť mesiacov pred zaradením do štúdie prekonali akútny koronárny syndróm. Pacienti boli randomizovaní do vetvy liečenej lixisenatidom v dávke 20 µg denne alebo do vetvy placebovej. Primárnym kombinovaným cieľom bol čas do výskytu nefatálneho infarktu, cievnej mozgovej príhody, hospitalizácie pre nestabilnú anginu pectoris alebo smrti z kardiovaskulárnych príčin. V štúdii bolo preukázané, že lixisenatid má v porovnaní s placebom na primárny cieľ neutrálny vplyv. Liečba lixisenatidom viedla k mierne významnejšiemu zlepšeniu kompenzácie a zníženiu hmotnosti (o 0,7 kg). Zaujímavým zistením bolo spomalenie progresie mikroalbuminúrie u pacientov liečených lixisenatidom. Z hľadiska bezpečnosti nedošlo pri liečbe lixisenatidom k zvýšeniu výskytu akútnej pankreatitídy, nádorov alebo srdcového zlyhania a tepová frekvencia sa zvýšila iba o 0,4 tepu/min [7].
Veľké randomizované kontrolované klinické štúdie hodnotiace kardiovaskulárnu bezpečnosť liečby inhibítormi SGLT2
Aj s najnovšou skupinou orálnych antidiabetík (OAD) -inhibítormi SGLT2 prebiehajú klinické štúdie, ktoré hodnotia ich KV bezpečnosť. KV bezpečnosť dapagliflozínu je hodnotená vo veľkej randomizovanej štúdii DECLARE-TIMI 58 (n = 17 150 diabetikov 2. typu). Jej výsledky sa očakávajú v roku 2019 [8]. V súčasnosti prebieha tiež štúdia CANVAS (CANagliflozin cardioVascular Assessement Study), ktorej cieľom je vyhodnotiť kardiovaskulárnu bezpečnosť kanagliflozínu u približne 4 500 pacientov s DM 2. typu, ktorí buď už majú alebo sú vo vysokom riziku nejakého kardiovaskulárneho ochorenia [9]. EMPA-REG OUTCOME je dlhodobá štúdia hodnotiaca KV bezpečnosť empagliflozínu u pacientov s DM 2. typu a vysokým KV rizikom. Výsledky sa očakávajú v septembri tohto roku na kongrese EASD v Štokholme [10].
Literatúra
1. Schroner Z. SGLT-2 inhibítory a iné nové trendy liečby diabetes mellitus 2. typu. In: Uličiansky V, Schroner Z, Galajda P et al. Martin: Diabetes mellitus v zrelom veku 2013.
2. FDA Guidance for Industry. Diabetes mellitus – evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. Available from: www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances es/ucm071627.pdf.
3. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on risk of myocardial infarction and cardiovascular causes. N Engl J Med 2007; 356 (24): 2457–2471.
4. White WB, Connon CP, Heller SR et al. Alogliptin after acute coronary syndromes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013; 369 (14): 1327–1335. doi: 10.1056/NEJMoa1305889.
5. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E et al. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013; 369 (14): 1317–1326. doi: 10.1056/NEJMoa1307684.
6. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW et al. Effect of Sitagliptin on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2013; 373/3): 232–242. doi: 10.1056/NEJMoa1501352.
7. Oral Presentation at the 75th annual meeting of the American Diabetes Association. Boston 2015. Available from: http: //adascisessions.civi-go.com.
8. Schroner Z, Ulilčiansky V. Inhibítory SGLT2 – nová cesta v liečbe diabetes mellitus 2. typu. Košice, 2015.
9. Neal B, Perkovic V, deZeeuw D et al. Rationale, design and baseline characteristics of the Canagliflozin cardiovascular assessement study (CANVAS) – a randomized placebo-controlled trial. Am Heart J 2013; 166 (2): 217–223. doi: 10.1016/j.ahj.2013.05.007.
10. Zinman B, Inzucchhi SE, Lachin JM et al. Rationale, design and baseline characteristics of a randomized, placebo-controlled cardiovascular outcome trial of empagliflozin (EMPA-REG OUTCOME). Cardiovasc Diabetol 2014; 13: 102. doi: 10.1186/1475-2840-13-102.
11. Štúdia linagliptínu zameraná na dôsledky pre kardiovaskulárny systém a mikrovaskulárne poškodenie obličiek u pacientov s diabetes mellitus 2. typu s vysokým vaskulárnym rizikom. Dostupné z: http: //clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT01703298.
12. Sanon VP, Sanon S, Pham SV et al. Play of Chance Versus Concerns Regarding Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors: Heart Failure and Diabetes. Clin Diabetes 2014; 32 (3): 121–126. doi: 10.2337/diaclin.32.3.121.
doc. MUDr. Zbyněk Schroner, PhD.
SchronerMED s.r.o., interná a diabetologická ambulancia,
Moldava n. Bodvou
zbynek.schroner@gmail.com