0 SGLT-2 inhibítory ako druhá volba po zlyhaní metformínu - SÚČASNÁ KLINICKÁ PRAX

SGLT-2 inhibítory ako druhá volba po zlyhaní metformínu

doc. MU Dr. Zbyněk Schroner, PhD.

MU Dr. Vladimír Uličiansky


Súhrn

Inhibítory sodík glukózového kotransportéra 2 (SGLT-2) predstavujú novú cestu v liečbe diabetes mellitus 2. typu. Táto skupina farmák ovplyvňuje jeden z etiopatogenetických mechanizmov vzniku a rozvoja diabetes mellitus 2. typu – a to zvýšenú reabsorpciu glukózy v proximálnom tubule obličky. Dapagliflozín, kanagliflozín, empagliflozín boli Európskou liekovou agentúrou (EMA) nedávno registrované na klinické použitie. Do klinickej praxe na Slovensku, ako prvý predstaviteľ tejto skupiny, prišiel v júni 2014 dapagliflozín.  Od januára tohto roku môžeme používať aj kanagliflozín a od mája aj empagliflozín. Klinické štúdie ukázali, že SGLT-2 inhibítory, použité ako druhá voľba po zlyhaní metformínu, sú nielen účinné, ale aj dobre tolerované.


Kľúčové slová

diabetes mellitus 2. typu – liečba – inhibítory sodík glukózového kontransportéra 2


Summary

SGLT 2 inhibitors as second choice after metformin therapy failure. Sodium glucose cotransporter 2 (SGLT-2) inhibitors are a possible new way in the treatment of type 2 diabetes mellitus. This class of drugs impacts one of the ethiopathogenetic mechanisms of type 2 diabetes mellitus development – the increased reabsorption of glucose in proximal renal tubule. The European Medicines Agency (EMA) has recently registered dapagliflozin, canagliflozin and empagliflozin for clinical use. The first medicament from this group of drugs (dapagliflozin) was introduced in clinical practice in Slovakia in June 2014. Canagliflozin was introduced in January this year, empagliflozin will be used from May. Clinical studies showed that SGLT 2 inhibitors used as second line therapy after metformin failure are not only effective, but also well tolerated.


Keywords

type 2 diabetes mellitus – treatment – sodium glucose co transporter 2 inhibitors


ÚVOD

Inhibítory sodík glukózového kotransportéra 2 (SGLT-2) predstavujú novú cestu v liečbe diabetes mellitus 2. typu (DM2). Táto skupina farmák ovplyvňuje jeden z etiopatogenetických mechanizmov vzniku a rozvoja DM2 – a to zvýšenú reabsorpciu glukózy v proximálnom tubule obličky. Vo vývoji je viacero SGLT-2 inhibítorov, ktorým hovoríme aj gliflozíny (prvou látkou, u ktorej bola preukázaná inhibícia SGLT, ktorá však nebola selektívna, bol florizin, odtiaľ je aj názov gliflozíny) [1,2]. Dapagliflozín, kanagliflozín, empagliflozín boli Európskou liekovou agentúrou (EMA) nedávno registrované na klinické použitie. Do klinickej praxe na Slovensku, ako prvý predstaviteľ tejto skupiny, v júni 2014 prišiel dapagliflozín. Od januára tohto roku môžeme používať aj kanagliflozín a od mája aj empagliflozín [3–5].
Základné princípy liečby SGLT-2 inhibítormi
Obličky hrajú významnú úlohu v metabolizme glukózy. Zaisťujú asi 20 % glukoneogenézy a za deň prefiltrujú a reabsorbujú asi 180 g glukózy. Približne 90 % reabsorpcie priebieha v proximálnom tubule obličky – a to v segmentoch 1 a 2. Uskutočňuje sa to pomocou sodík glukózového kotransportéra-2 (SGLT-2). Ostatných 10 % glukózy sa reabsorbuje v segmente 3 proximálneho tubulu pomocou sodík glukózového kotransportéra-1 (SGLT 1) (obr. 1).
SGLT-2 sa nachádza iba v proximálnom obličkovom tubule. Ako klinicky bezpečná je len inhibícia tohto transportéra, pretože SGLT-1 sa nachádza vo viacerých tkanivách, napr. v myokarde, mozgu, v tenkom čreve, kde vykonáva viaceré funkcie (v tenkom čreve má význam pri vstrebávaní glukózy a galaktózy). Blokáda SGLT-1 nie je preto žiadúca.
Pomocou GLUT transportérov sa dostáva glukóza z tubulárnych buniek do interstícia, odkiaľ následne vstupuje do krvných kapilár. V segmente S1 sa nachádza GLUT2 a v segmente S3 GLUT1 transportér (obr. 2).
U pa­cientov s DM2 je zvýšená re­­- absorpcia glukózy v proximálnom tubule obličky v dôsledku toho, že dochádza k zmnoženiu počtu SGLT-2 v epiteloch tubulov. Je to adaptácia na zvýšenú ponuku glukózy v primárnom ultrafiltráte.
Všetky v súčasnosti registrované aj vyvíjané SGLT-2 inhibítory sú tzv. C glucoside linkage gliflozíny, keďže C väzbu neštiepi enzým β glukosidáza, čo vedie k metabolickej stabilite molekuly. Výskum tzv. O glucoside linkage SGLT-2 inhibítorov bol zastavený, pretože O väzba je štiepená vyššie spomenutým enzýmom, čím sa zvyšuje náchylnosť k hydrolýze a tým sa obmedzuje aktivita týchto molekúl [1,2].
Potenciálne miesto SGLT-2 inhibítorov v liečbe diabetes mellitus 2. typu
Vzhľadom k tomu, že SGLT-2 inhibítory účinkujú inou cestou ako doposiaľ používané antidiabetické preparáty, v súčasnosti sa hľadajú ich najvhodnejšie indikácie.
V tab. 1 sú indikácie SGLT-2 inhibítorov podľa EMA.
Dedičné ochorenie – familiárna renálna glykosúria – predstavuje prirodzene sa vyskytujúci model inhibície reabsorpcie glukózy. Príčinou je mutácia génu pre SGLT 2 (SLC5A2).  Poznáme tri podtypy (A, B, 0) tohto ochorenia. Pa­cienti sú štíhli, histologický nález a funkčné renálne parametre v norme, bez zvýšenej incidencie uroinfekcie, chronickej renálnej insuficiencie a DM.
V tab. 2 a 3 sú potenciálne výhody, ale aj problémy liečby SGLT-2 inhibítormi v klinickej praxi.
V tab. 4 sú uvedené zatiaľ nezodpovedané otázky pri liečbe SG-T 2 inhibítormi v klinickej praxi.
V tab. 5 a 6 je profil vhodného, ale aj nevhodného pa­cienta na liečbu SGLT-2 inhibítormi.

SGLT-2 INHIBÍTORY AKO DRUHÁ VOĽBA PO ZLYHANÍ METFORMÍNU: KLINICKÉ ŠTÚDIE

Vo viacerých klinických štúdiach boli SGLT-2 inhibítory použité ako prídavná liečba u diabetikov 2. typu nedostatočne kompenzovaných monoterapiou metformínom. Ako komparátor v týchto štúdiach bolo použité buď placebo, alebo nejaký iný antidiabetický preparát.
Cieľom štúdie Baileyho et al bolo zistiť účinnosť a bezpečnosť troch dávok dapagliflozínu (2,5; 5 a 10 mg) pridaných k liečbe metformínom, užívaného v dávke ≥ 1 500 mg denne v skupine 546 pa­cientov s DM2 nedostatočne kompenzovaných monoterapiou metformínom. Po 24 týždňoch liečby troch dávok dapagliflozínu pridaných k metformínu došlo k štatisticky signifikantnému zníženiu HbA1c v porovnaní s bazálnou hodnotou (–0,67 % pri dávke dapaglifozínu 2,5 mg, –0,7 % pri dávke 5 mg a –0,84 % pri dávke 10 mg). Výskyt hypoglykémií bol porovnateľný medzi pa­cientami, ktorí dostávali dapagliflozín v porovnaní s tými, ktorí dostávali placebo. Pa­cienti, ktorí dostávali všetky tri sledované dávky dapagliflozínu, mali častejší výskyt urogenitálnych infekcií v porovnaní s placebovým ramenom (8 %, 13 %, 9 % vs. 5 %) [6].
Bolinder et al v 24-týždňovej štúdii s 182 diabetikmi 2. typu zistili, že dapagliflozín v dávke 10 mg pridaný k liečbe metformínom viedol k redukcii telesnej hmotnosti, obvodu pása, objemu viscerálneho aj podkožného tuku [7].
V 52-týždňovej štúdii Naucka et al sa porovnávala účinnosť dapagliflozínu v dávke 10 mg denne s SU derivátom – glipizidom titrovaným do dávky 20 mg denne u 814 pa­cientov s DM2, ktorí boli nedostatočne kompenzovaní monoterapiou metformínom. V obidvoch skupinách pa­cientov došlo k poklesu HbA1c o 0,52 % po 52 týždňoch liečby v porovnaní s východiskovou hodnotou. Táto noninferiórna štúdia potvrdila klinicky dobrú účinnosť dapagliflozínu porovnateľnú s účinkom glipizidu s výhodou minimálneho rizika hypoglykémií (3,5 vs. 40,8 %) a pozitívneho vplyvu na zníženie telesnej hmotnosti. (–3,2 kg vs. +1,2 kg). Urogenitálne infekcie sa častejšie vyskytovali v dapagliflozínovom ramene [8].

V štúdii CANTATA D bolo randomizovaných 1 284 diabetikov 2. typu. Pa­cienti dostávali buď kanagliflozín 100 mg, resp. 300 mg alebo placebo. V 26. týždni tí, ktorí dostávali placebo, boli prevedení na liečbu sitagliptínom. V 52. týždni kanagliflozín 100 mg preukázal noninferioritu a kanagliflozín 300 mg superioritu v porovnaní so sitagliptínom z hľadiska poklesu HbA1c (–0,73 %, –0,88 %, –0,73 %). Obidve dávky kanagliflozínu viedli k signifikantnému poklesu GNL, telesnej hmotnosti, systolického krvného tlaku vs. placebo (26. týždeň) aj vs. sitagliptín (52. týždeň). Genitálne mykotické infekcie, vedľajšie účinky spojené s osmotickou diurézou, hypoglykémie sa častejšie vyskytovali pri liečbe kanagliflozínom v porovnaní s placebom aj so sitagliptínom [9].
Štúdia CANTATA SU trvala 52 týždňov a porovnávala účinnosť kanagliflozínu v dávkach 100 a 300 mg denne s SU derivátom – glimepiridom titrovaným do dávky 6 alebo 8 mg denne u 1 450 pa­cientov s DM2, ktorí boli nedostatočne kompenzovaní monoterapiou metformínom. V 52. týždni kanagliflozín 100 mg bol noninferiórny v porovnaní s glimepiridom, dávka 300 mg kanagliflozínu demonštrovala superioritu vs. glimepirid. Genitálne mykotické infekcie, močové infekcie, vedľajšie účinky spojené s osmotickou diurézou sa častejšie vyskytovali pri liečbe kanagliflozínom v porovnaní s glimepiridom [7]. Dvojročné predĺženie tejto štúdie zistilo, že kanagliflozín viedol k pretrvávajúcemu glykemickému zlepšeniu v porovnaní s glimepiridom (pokles HbA1c –0,65 % pri dávke 100 mg kanagliflozín, –0,74 % pri dávke 300 mg kanagliflozín a –0,55 % pri liečbe glimepiridom). V 104. týždni zostal tiež pozitívny vplyv kanagliflozínu na pokles telesnej hmotnosti, systolického krvného tlaku. Hypoglykémie sa častejšie vyskytovali pri liečbe glimepiridom [10].

V štúdii EMPA REG MET bola zisťovaná účinnosť a znášanlivosť empagliflozínu v dávkach 10, resp. 25 mg jedenkrát denne podávaného ako prídavná liečba u pa­cientov s DM2 nedostatočne kompenzovaných monoterapiou metformínom. Štúdia trvala 24 týždňov a randomizovaných bolo 637 pa­cientov. Ako komparátor k empaglifozínu v tejto štúdii bolo použité placebo. Po 24 týždňoch liečby empagliflozínom došlo k štatisticky signifikantnému poklesu HbA1c v porovnaní s východiskovou hodnotou (–0,7 % pri dávke empagliflozín 10 mg a –0,77 % pri dávke empagliflozín 25 mg). Došlo tiež k poklesu telesnej hmotnosti a krvného tlaku pri oboch dávkach empagliflozínu (–2,08 kg pri 10 mg empagliflozínu a – 2,46 kg pri 25 mg empagliflozínu). V empagliflozínových skupinách bol častejší výskyt genitálnych infekcií vs. placebo (0 % vs. 3,7 %, resp. 4,7 %) [11].

V štúdii EMPA REG H2H SU, u 1 549 diabetikov 2. typu nedostatočne kompenzovaných metformínom, ako komparátor k empagliflozínu v dávke 25 mg bol použitý SU derivát glimepirid (titrovaný do dávky 4 mg). Po 104 týždňoch liečby došlo k superiórnemu poklesu HbA1c pri liečbe empagliflozínom vs. glimepirid v porovnaní s bazálnou hodnotou (–0,66 vs. –0,55 %, rozdiel 0,11 %, 95% CI –0,19 – 0,02, p = 0,0153 pre superioritu). Empagliflozín viedol tiež k poklesu telesnej hmotnosti vs. glimepirid (–3,12 kg vs. +1,34 kg) a k zníženiu systolického aj diastolického krvného tlaku (rozdiel 5,6 mm Hg v porovnaní s glimepiridom). Výskyt hypoglykémií bol signifikantne vyšší v glimepiridovej skupine v porovnaní s empagliflozínovou skupinou (20,4 % pri glimepiride, 1,6 % pri empagliflozíne, p < 0,0001) [12].

ZÁVER

Klinické štúdie ukázali, že SGLT-2 inhibítory použité ako druhá voľba po zlyhaní metformínu sú nielen účinné, ale aj dobre tolerované. Vzhľadom k tomu, že efekt tejto skupiny farmák je nezávislý na sekrécii inzulínu a citlivosti tkanív na inzulín, sú tieto preparáty účinné aj v neskorších fázach DM2.

Literatúra

1. Schroner Z. SGLT-2 inhibítory a iné nové trendy liečby diabetes mellitus 2. typu. In: Uličiansky V, Schronerr Z, Galajda P et al. Diabetes mellitus v zrelom veku, Martin 2013: 171.
2. Schroner Z. Nové trendy v liečbe diabetes melitus 2. typu – SGLT2 inhibícia. Súč Klin Pr 2014; 1: 15–19.
3. Súhrn charakteristických vlastností lieku dapagliflozín (forxiga®), 2012.
4. Súhrn charakteristických vlastností lieku kanagliflozín (invokana®), 2013.
5. Súhrn charakteristických vlastností lieku empagliflozín (jardiance®), 2014.
6. Bailey C, Gross JI, PietersA et al. Effect of dapagliflozin with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metfromin: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2010; 375 (9733): 2223–2233.
7. Bolinder J, Ljunggren Ö, Kullberg J et al. Effects of dapagliflozin on body weight, total fat mass and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin. J Clin Endocrino Metab 2012; 97 (3): 1020–1031.
8. Nauck MA, Del Prato S, Meir JJ et al. Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate control with metformin. Diabetes Care 2011; 34 (9): 2015–2022.
9. Lavalle Gonzalez FJ, Januszewicz A, Davidson J et al. Efficacy and safety of canagliflozin compared with placebo and sitagliptin in patients with type 2 diabetes on background metformin monotherapy: a randomized trial. Diabetologia 2013; 56 (12): 2582–2592. doi: 10.1007/s00125 013 3039 1.
10. Leiter LA, Yoon KH, Arias P et al. Canagliflozin provides durable glycemic improvements and body weight reduction over 104 weeks versus glimepirid in patients with type 2 diabetes on metformin: a randomized, double blind, phase 3 study. Diabetes Care 2015; 38 (3): 355–364. doi: 10.2337/dc13 2762.
11. Haring HU, Merker L, Seewaldt Becker E et.al.Empagliflozin as add on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 24 week, randomized, double blind, placebo controlled trial. Diabetes Care 2014; 37 (6): 1650–1659. doi: 10.2337/ dc13 2105.
12. Ridderstrale M, Andersen KR, Yeller C et al. Comparison of empagliflozin and glimepiride as add on to metformin in patients with type 2 diabetes a 104  week, randomized, double blind, active-controlled phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2 (9): 691–700. doi: 10.1016/S2213 8587  (14) 70120 2.
13. Wright EM, Hirayama BA, Loo DF. Active sugar transport in health and disease. J Intern Med 2007; 261 (1): 32–43.
14. Isaji M. Sodium glucose cotransporter inhibitors for diabetes. Curr Opin Investig Drugs 2007; 8 (4): 285–289.
15. Rahmoune H, Thompson PW, Ward JM et al. Glucose transporters in human renal proximal tubular cells isolated from the urine of patients with non insulin dependent diabetes. Diabetes 2005; 54 (12) : 3427– 3434.

doc. MU Dr. Zbyněk Schroner, PhD.

SchronerMED s.r.o., interná a diabeto-
logická ambulancia, Moldava n. Bodvou
zbynek.schroner@gmail.com

SKP 2015-01_schroner_lock.pdf (2,4 MiB)