Kognitívne poruchy pri deficite vitamínu B12
doc. MUDr. Milan Grofik, PhD.
MUDr. Michal Cibulka, PhD.
Súč Klin Pr 2023; 1: 5–13
Súhrn
Neurologické prejavy deficitu vitamínu B12 zahŕňajú širokú škálu prejavov zo strany centrálneho aj periférneho nervového systému. Najčastejšie ide o nešpecifické prejavy, ako sú únava, apatia, nevýkonnosť a známky depresie. Jedným z príznakov môžu byť aj poruchy kognitívnych funkcií, najmä poruchy pamäti, a to vo forme ľahkej kognitívnej poruchy (MCI – mild cognitive impairment) alebo demencie. Vzhľadom na častý výskyt uvedených symptómov, vrátane kognitívnych porúch, je potrebné na túto etiológiu myslieť a v rámci diferenciálno-diagnostického procesu indikovať vyšetrenie plazmatických koncentrácií vitamínu B12. Netreba však zabúdať ani na skutočnosť, že neurologické symptómy deficitu vitamínu B12 sú často prítomné už pri dolnej hranici ešte normálneho laboratórneho rozmedzia. Včasnou a adekvátnou suplementáciou vitamínom B12 môže dôjsť k výraznému zlepšeniu neurologických porúch, vrátane kognitívnych funkcií.
Kľúčové slová
vitamín B12 – kobalamín – holotranskobalamín – ľahká kognitívna porucha – demencia
Summary
Cognitive disorders in vitamin B12 deficiency. Neurological manifestations of vitamin B12 deficiency include a wide range of manifestations from the central and peripheral nervous system. The most common are non-specific symptoms such as fatigue, apathy, lack of performance, and depressive symptoms. One of the symptoms can also be disorders of cognitive function, especially memory disorders, in the form of mild cognitive impairment (MCI) or dementia. Due to the frequent occurrence of the mentioned symptoms, including cognitive disorders, it is necessary to think about this etiology and, as part of the differential-diagnostic process, to indicate the examination of plasma concentrations of vitamin B12. However, we should not forget the fact that neurological symptoms of vitamin B12 deficiency are often present already at the lower limit of the still normal laboratory range. Early and adequate vitamin B12 supplementation can significantly improve neurological disorders, including cognitive function.
Key words
vitamin B12 – cobalamin – holotranscobalamin – mild cognitive impairment – dementia
ÚVOD
Pojmom vitamín B12 označujeme skupinu komplexných chemických látok, tzv. kobalamínov, ktoré plnia v ľudskom organizme nezastupiteľnú úlohu kofaktorov dvoch enzýmov – cytoplazmatickej metionínsyntázy a mitochondriálnej metylmalonyl-CoA mutázy. Vitamín B12 je esenciálny pre správnu funkciu všetkých buniek, dominantne však pre správnu funkciu nervového systému a krvotvorby (anémia z nedostatku vitamínu B12). Odporúčaná denná dávka vitamínu B12 je 2,4 μg. Deficit vitamínu B12 je relatívne častý, prevalencia v populácii osôb starších ako 75 rokov presahuje 10 % [1].
VITAMÍN B12 A NERVOVÝ SYSTÉM
Vitamín B12 je nevyhnutný pre správne fungovanie buniek centrálneho a periférneho nervového systému, a to najmä z dôvodu syntézy neurotransmiterov a myelínu (schéma 1). Neurotransmitery (napr. serotonín, dopamín, acetylcholín) zabezpečujú prenos impulzov na synapsách a sú nevyhnutné na udržanie všetkých funkcií mozgu (vrátane kognitívnych). Myelín je potrebný pre šírenie impluzov po nervových vláknach (axónoch) a súčasne zabezpečuje ich ochranu.
Podstatou vzniku neurologických symptómov pri deficite vitamínu B12 je práve zásah do týchto fyziologických procesov. Logickým dôsledkom je:
- demyelinizácia (narušená syntéza myelínu v dôsledku poruchy metabolizmu fosfolipidov);
- porucha syntézy a degradácie neurotransmiterov (schéma 2).
Biochemická podstata úlohy vitamínu B12 pre nervový systém a biochemické dôsledky jeho deficitu sú zhrnuté na prílohe 1.
NEUROLOGICKÉ PREJAVY DEFICITU VITAMÍNU B12
Deficit vitamínu B12 môže viesť k poškodeniu centrálneho alebo periférneho nervového systému, prípadne k obom súčasne. Nedostatok vitamínu B12 sa môže manifestovať ako encefalopatia, myelopatia alebo neuropatia.
ENCEFALOPATIA (POŠKODENIE MOZGU PRI DEFICITE VITAMÍNU B12)
Encefalopatia sa môže prejaviť bradypsychizmom, apatiou, letargiou, depresiou a poruchami kognitívnych funkcií (najmä poruchami novopamäti) až obrazom demencie. Ojedinelejšie sa môžu vyskytnúť aj psychotické príznaky vrátane halucinácií [4]. Podrobnejšie je problematika kognitívnych funkcií rozobratá nižšie.
MYELOPATIA (POŠKODENIE MIECHY PRI DEFICITE VITAMÍNU B12)
Najčastejším prejavom deficitu vitamínu B12 je tzv. subakútna kombinovaná degenerácia miechy (v minulosti známa aj ako funikulárna myelóza). Typicky bývajú postihnuté zadné povrazce miechy v krčnej a hrudnej oblasti, ale môže dôjsť aj k postihnutiu laterálnych povrazcov, v ktorých prebiehajú kortikospinálne dráhy. Slovo kombinovaná vyjadruje kombináciu demyelinizačného a axonálneho poškodenia miechy. Charakteristickým symptómom je porucha rovnováhy, hlavne zhoršenie stability v postoji a pri chôdzi, ktorá sa zvýrazňuje v šere a pri zavretých očiach (tzv. zadnopovrazcová ataxia). Častým prejavom bývajú aj parestézie rúk a nôh a v ťažších prípadoch aj slabosť dolných končatín (paraparéza). Objektívne je prítomná ataxia postoja a chôdze, porucha pohybocitu, polohocitu a vibračnej citlivosti na dolných končatinách, pozitívny Rombergov príznak (neschopnosť udržať rovnováhu pri zatvorených očiach). Postihnutie laterálnych povrazcov sa klinicky prejaví hyperreflexiou, pozitivitou patologických reflexov (Babinského príznak) a výnimočne aj spastickou paraparézou dolných končatín [5,6].
POLYNEUROPATIA (POŠKODENIE PERIFÉRNYCH NERVOV PRI DEFICITE VITAMÍNU B12)
Ďalším prejavom deficitu vitamínu B12 je polyneuropatia. Má charakter distálnej symetrickej, čisto senzitívnej alebo zmiešanej senzitívno-motorickej polyneuropatie, najčastejšie axonálneho charakteru. Prejavuje sa parestéziami nôh a poruchami citlivosti na akrálnych častiach dolných končatín. Ďalším prejavom vyplývajúcim z poškodenia hlbokej citlivosti sú poruchy rovnováhy (ataxia) a instabilita v postoji a pri chôdzi. Objektívne je prítomná hyporeflexia až areflexia fyziologických reflexov na dolných končatinách spolu s poruchami citlivosti, vrátane poruchy polohocitu a pohybocitu [5,7].
KOGNITÍVNE PORUCHY PRI DEFICITE VITAMÍNU B12
Jedným z prejavov poškodenia mozgových funkcií (encefalopatie z deficitu vitamínu B12) je aj porucha kognitívnych funkcií (kognitívna porucha, kognitívny deficit, kognitívna dysfunkcia).
Ako kognitívne funkcie (poznávacie funkcie, z lat. cognitio – spoznávanie) všeobecne označujeme funkcie, vďaka ktorým dokážeme spoznávať svet okolo nás, vnímať ho, adekvátne naň reagovať a adaptovať sa na jeho zmeny. Medzi základné kognitívne funkcie patrí: pozornosť, pamäť, myslenie, porozumenie, riešenie problémov, učenie, posudzovanie, vyjadrovanie sa.
Kognitívny deficit môže byť:
- SUBJEKTÍVNY – napr. pacient občas zabudne meno, nespomenie si, kde čo položil alebo načo kam prišiel. Objektívne neuropsychologické testovanie je však v norme.
- OBJEKTÍVNY – prítomné sú abnormality v neuropsychologických testoch.
Podľa závažnosti kognitívneho deficitu rozlišujeme dva typy:
- ľahká kognitívna porucha – mild cognitive impairment (MCI) – je definovaná ako porucha pamäti (zistená od pacienta alebo jeho rodiny), ktorá zasahuje do každodenného života pacienta, nie však do takej mierny, že by bola ovplyvnená sebestačnosť pacienta. Poruchy pamäti sú objektivizované poklesom kognitívnych funkcií o −1 až −1,5 štandardnej odchýlky pod vekovým priemerom pri neuropsychologických testoch [8];
- demencia (de – bez, mens – myseľ, rozum) – v tomto prípade sú poruchy kognitívnych funkcii také závažné, že znemožňujú adekvátne plnohodnotné fungovanie pacienta v bežných denných aktivitách. Pacient stráca sebestačnosť a vyžaduje istú mieru pomoci druhej osoby.
Najčastejšie symptómy MCI a demencie sú uvedené v tab. 1.
NEUROPSYCHOLOGICKÉ TESTY
V diagnostike kognitívnej dysfunkcie sa využíva široká škála neuropsychologických testov. Najznámejší a najrozšírenejší je MMSE – Mini Mental State Examination (príloha 2).
Diagnostika porúch kognitívnych funkcií sa riadi štandardom Ministerstva zdravotníctva SR, pričom jeho zjednodušený postup je schematicky znázornený v tab. 2.
KOGNITÍVNE FUNKCIE A VITAMÍN B12
Prevalencia deficitu vitamínu B12 u pacientov s najťažšou formu kognitívneho deficitu – demenciou − sa pohybuje okolo 5–7,5 % [10,11].
Autori viacerých nedávno publikovaných článkov dokumentujú, že deficit vitamínu B12 spôsobuje pokles kognitívnych funkcií a že suplementácia vitamínom B12 spomaľuje tento proces, rovnako ako aj proces atrofizácie sivej hmoty mozgu, a to zvlášť v hipokampálnej oblasti, čiže v „sídle pamäti“ [12–16].
V štúdii Jatoi et al. autori vyšetrili takmer 8 000 pacientov, ktorí vyhľadali neurologické zariadenie, z toho 1 470 pacientov (18,3 %) udávalo symptómy MCI. Do konečného hodnotenia bolo zaradených 281 pacientov, ktorí spĺňali kritériá MCI a mali menej ako 24 bodov v skóre MMSE. Z nich u 202 pacientov (72 %) bol zistený deficit vitamínu B12, a to na základe nízkej hladiny vitamínu B12 v sére a zvýšenej hladiny homocysteínu. Vysoké percento pacientov s deficitom B12 sa dá vysvetliť tým, že za hornú hranicu deficitu si autori zvolili hodnotu celkového vitamínu B12 350 pg/ml – teda hodnotu vrátane hraničného pásma ešte normálnych laboratórnych hodnôt [17]. Viedla ich k tomu aj skúsenosť zo staršej práce Morris et al., ktorí pozorovali príznaky kognitívneho deficitu u pacientov na dolnej hranici ešte normálneho pásma hodnôt celkového vitamínu B12 [18].
Po 3-mesačnej liečbe vitamínom B12 došlo u 171 pacientov (84 %) k výraznému subjektívnemu zlepšeniu kognitívnych funkcií a u 158 (78 %) pacientov k objektívnemu zlepšeniu v skóre MMSE. Zo 44 pacientov, ktorí neudávali subjektívne zlepšenie, sa MMSE zlepšilo u 26 pacientov [17]. Výsledky štúdie sú zobrazené na obr. 1.
Po liečbe došlo u všetkých pacientov s deficitom B12 k normalizácii hladiny vitamínu B12. Potvrdil sa očakávaný fakt, že čím nižšia bola hladina B12, tým bolo nižšie skóre MMSE (výraznejší kognitívny deficit); veľmi zaujímavým faktom bol „paradox“, že čím menší bol sérový pokles B12, tým výraznejšie bolo klinické zlepšenie kognitívnych funkcií, čo potvrdzuje dôležitosť včasnej liečby deficitu vitamínu B12, keď môžu byť neurologické príznaky plne reverzibilné.
LABORATÓRNA DIAGNOSTIKA DEFICITU VITAMÍNU B12
V minulosti bolo zlatým štandardom stanovenie hladiny celkového vitamínu B12 (kobalamínu) v sére. Normálne hladiny sú v pásme 200–1 000 ng/l. Hodnoty 200 –400 ng/l, hoci sú ešte v pásme normy, poukazujú už na vysoké riziko deficitu vitamínu B12. Hodnoty < 200 ng/l dokazujú jednoznačný nedostatok vitamínu B12 [19].
Hladina celkového vitamínu B12 vo fyziologickom rozmedzí teda nevylučuje jeho deficit. Aj keď podľa WHO je dolná hranica normy celkového vitamínu B12 203 ng/l [20], je opakovane dokumentované, že neurologické príznaky deficitu vitamínu B12 sa objavujú aj nad touto hranicou, a to dokonca v pásme hodnôť až do 350 ng/l, a preto sa v súčasnosti uvažuje nad návrhom zvýšiť dolnú hranicu normy na túto úroveň [21,22].
Jedným z obmedzení vyšetrenia celkového vitamínu B12 je fakt, že až 80 % cirkulujúceho celkového vitamínu B12 sa viaže na bielkovinu haptokorín, a takto viazaný vitamín B12 nie je dostupný pre bunky. Ďalšou nevýhodou je jeho slabá korelácia s vnútrobunkovými zásobami.
Vyšetrením s vyššou mierou výpovednej hodnoty je stanovenie aktívnej formy vitamínu B12 – holotranskobalamínu. Ten predstavuje cca 20 % frakcie celkového vitamínu B12 v sére. Vitamín B12 viazaný na holotranskobalamín je dostupný pre bunky a zároveň lepšie odráža stav vnútrobunkových zásob vitamínu B12. Normálne hodnoty sú > 50 pmol/l. Hodnoty 35–50 pmol/l poukazujú na vysoké riziko deficitu vitamínu B12 a hodnoty < 35 pmol/l dokazujú jednoznačný deficit [19,23].
Interpretácia laboratórnych nálezov je schematicky znázornená v tab. 3. Uvedené hodnoty sú orientačné a v klinickej praxi je nutné riadiť sa normami príslušného laboratória.
Pri hraničných hodnotách aktívnej formy vitamínu B12 v sére (platí to aj pre hraničné hodnoty celkového vitamínu B12) môže reálny deficit vitamínu B12 potvrdiť zvýšenie hladiny kyseliny metylmalónovej (špecifický funkčný marker deficitu vitamínu B12) a homocysteínu (nešpecifický funkčný marker deficitu vitamínu B12) [12]. Nešpecificita homocysteínu spočíva v tom, že zvýšená koncentrácia môže byť spôsobená nielen deficitom B12, ale aj deficitom kyseliny listovej, príp. pomerne vysoko frekventovanou génovou variáciou génu kódujúceho metyléntetrahydrofolátreduktázu.
Výsledky je vždy potrebné interpretovať aj v súvislosti s inými možnými príčinami abnormálnych hodnôt, ktoré sú prehľadne zhrnuté v tab. 4.
LIEČBA DEFICITU VITAMÍNU B12
Liečba deficitu vitamínu B12 je dlhodobá a jej spôsob závisí od jeho závažnosti.
Prvých päť dní sa odporúča 1 000 μg intramuskulárne denne na doplnenie celotelových zásob, neskôr 500–1 000 μg 1-krát týždenne počas 2–3 mesiacov. V prípade potvrdenej malresorpcie je nutná doživotná liečba, obvykle 1 mg mesačne [6,24].
Možná je aj perorálna substitúcia, pretože približne 1 % podaného vitamínu B12 sa vstrebáva pasívnou cestou (difúziou). Tak aj v prípade pernicióznej anémie alebo malresorpcie sa pri perorálnom podaní 1 000 μg denne vstrebe potrebných 10 μg (odporúčaná denná dávka je 2,4 μg, najmä ak v úvode doplníme zásoby vitamínu B12 aj niekoľkými injekciami) [25].
V minulosti sa za štandardnú liečbu považovala parenterálna aplikácia, kým perorálna liečba bola vyhradená len pre pacientov, ktorí netolerovali injekcie alebo ich aplikácia nebola možná z iných dôvodov (napr. súčasná antikoagulačná liečba).
V súčasnosti sa perorálna liečba považuje za liečbu plne rovnocennú parenterálnej terapii a navyše nezaťažuje pacienta dochádzaním na injekcie do zdravotníckeho zariadenia [19,26]. Je však potrebné opäť zdôrazniť, že k dokonalému vstrebávaniu a dosiahnutiu adekvátnych koncentrácií je potrebné dodať vitamín B12 v dostatočnej dávke, teda 1 000 μg denne [27–30]. Na danú skutočnosť je potrebné upozorniť pacienta, aby sa nerozhodol pre liečbu výživovými doplnkami, ktoré takéto množstvá neobsahujú. Problematika liečby vitamínom B12 je detailne spracovaná v článku Vitamin B12 – proč, kdy a jak?, uverejnenom v Súčasnej klinickej praxi v roku 2022 [19].
ZÁVER
- Na deficit vitamínu B12 treba myslieť pri diferenciálnej diagnostike celého radu neurologických ochorení a pri výskyte často veľmi nešpecifických príznakov, ako je únava, depresia, apatia a letargia.
- Typickými neurologickými prejavmi deficitu vitamínu B12 je polyneuropatia, meylopatia (funikulárna myelóza) a encefalopatia, ktorá sa môže prejaviť kognitívnou poruchou, hlavne poruchami pamäti a pozornosti.
- Normálna hladina celkového vitamínu B12 v sére nevylučuje jeho závažný deficit, a to zvlášť vtedy, ak ide o hodnoty na dolnej hranici normy, t. j. v rozmedzí 200–400 ng/l.
- Väčšina neurologických symptómov deficiencie vitamínu B12 je zaznamenaná pri sérových hodnotách celkového vitamínu B12 v pásme do 350 ng/l.
- Dôležité je včasné stanovenie diagnózy deficitu vitamínu B12, keďže pri dlhom časovom intervale medzi vznikom prvých príznakov a začiatkom liečby môžu u pacienta vzniknúť ireverzibilné zmeny s reziduálnym neurologickým deficitom.
- Pri včasnom začatí liečby je prognóza pacientov veľmi dobrá a možnosť úplného uzdravenia je vysoko reálna.
- Vzhľadom na nešpecifickosť symptómov deficitu vitamínu B12 sa javí ako ideálna možnosť nielen vyšetrovanie symptomatických pacientov, ale aj skríningové vyšetrenie starších pacientov a v rizikových skupinách pacientov.
- Suplementácia vitamínu B12 je dlhodobá, pričom perorálna liečba vysokými dávkami vitamínu B12 (1 000 μg denne) je plne adekvátnou a pre pacienta výhodnejšou možnosťou liečby než intramuskulárna forma liečby.
Literatúra
1. Clarke R, Grimley Evans J, Schneede J et al. Vitamin B12 and folate deficiency in later life. Age Ageing 2004; 33 (1): 34–41. doi: 10.1093/ageing/ afg109.
2. Green R, Allen LH, Bjørke-Monsen AL et al. Vitamin B12 deficiency. Nat Rev Dis Primers 2017; 3: 17040. doi: 10.1038/ nrdp.2017.40.
3. Froese DS, Fowler B, Baumgartner MR. Vitamin B12, folate, and the methionine remethylation cycle-biochemistry, pathways, and regulation. J Inherit Metab Dis 2019; 42 (4): 673–685. doi: 10.1002/jimd.12009.
4. Lindenbaum J, Healton EB, Savage DG et al. Neuropsychiatric disorders caused by cobalamin deficiency in the absence of anemia or macrocytosis. N Engl J Med 1988; 318 (26): 1720–1728. doi: 10.1056/NEJM198806303182604.
5. Stabler SP. Clinical practice. Vitamin B12 deficiency. N Engl J Med 2013; 368 (2): 149–160. doi: 10.1056/NEJMcp1113996.
6. Bednařík J, Urban. Toxická a karenční postižení centrálního nervového systému. In: Bednařík J, Ambler Z, Růžička E. Klinická neurologie, část speciální II. Praha: Triton 2010.
7. Martinka I, Špalek P, Hančinová V et al. Neurologické prejavy deficitu vitamínu B12 – súbor 10 pacientov a literárny prehľad. Neurológia 2012; 7: 131–137.
8. Petersen RC. Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. J Intern Med 2004; 256 (3): 183–194. doi: 10.1111/j.1365-2796.2004.01388.x.
9. Grossmann J, Šlepecký M, Šišilová A. Štandardný diagnostický, preventívny a liečebný postup pre psychologický manažment pacienta so syndrómom demencie. Dostupné z: https: //www.health.gov.sk/Zdroje?/Sources/dokumenty/SDTP/standardy/1-10-2021/12_4-SDTP-postup-pre-psychologicky-manazment-pacienta-so-syndromom-demencie.pdf.
10. Ueno A, Hamano T, Enomoto S et al. Influences of vitamin B12 supplementation on cognition and homocysteine in patients with vitamin B12 deficiency and cognitive impairment. Nutrients 2022; 14 (7): 1494. doi: 10.3390/nu14071494.
11. Sashindran VK, Aggarwal V, Khera A. Prevalence of vitamin B12 deficiency in elderly population (>60 years) presenting with dementia to outpatient department. Med J Armed Forces India 2022; 78 (1): 94–98. doi: 10.1016/j.mjafi.2020.11.003.
12. Spence JD. Metabolic vitamin B12 deficiency: a missed opportunity to prevent dementia and stroke. Nutr Res 2016; 36 (2): 109–116. doi: 10.1016/j.nutres.2015.10.003.
13. Markun S, Gravestock I, Jäger L et al. Effects of vitamin B12 supplementation on cognitive function, depressive symptoms, and fatigue: a systematic review, meta-analysis, and meta-regression. Nutrients 2021; 13 (3): 923. doi: 10.3390/nu13030 923.
14. Soh Y, Lee DH, Won CW. Association between vitamin B12 levels and cognitive function in the elderly Korean population. Medicine (Baltimore) 2020; 99 (30): e21371. doi: 10.1097/MD.000 0000000021371.
15. Zhou L, Bai X, Huang J et al. Vitamin B12 supplementation improves cognitive function in middle aged and elderly patients with cognitive impairment. Nutr Hosp 2023; 40 (4): 724–731. doi: 10.20960/nh.04394.
16. Hooshmand B, Appold F, Fissler P et al. Markers of vitamin B12 status in relation to cerebrospinal fluid biomarkers of Alzheimer‘s disease and cognitive performance. Ann Neurol 2023; 94 (2): 223–231. doi: 10.1002/ana.26673.
17. Jatoi S, Hafeez A, Riaz SU et al. Low vitamin B12 levels: an underestimated cause of minimal cognitive impairment and dementia. Cureus 2020; 12 (2): e6976. doi: 10.7759/cureus.6976.
18. Morris MS, Jacques PF, Rosenberg IH et al. Folate and vitamin B-12 status in relation to anemia, macrocytosis, and cognitive impairment in older Americans in the age of folic acid fortification. Am J Clin Nutr 2007; 85 (1): 193–200. doi: 10.1093/ajcn/85.1.193.
19. Češka R, Kvapil M, Lukáš M. Vitamin B12 – proč, kdy a jak? Súč Klin Pr 2022; 1: 11–16.
20. de Benoist B. Conclusions of a WHO technical consultation on folate and vitamin B12 deficiencies. Food Nutr Bull 2008; 29 (2 Suppl): S238–S244. doi: 10.1177/15648265080292S129.
21. Wolters M, Ströhle A, Hahn A. Cobalamin: a critical vitamin in the elderly. Prev Med 2004; 39 (6): 1256–1266. doi: 10.1016/j.ypmed.2004.04.047.
22. Andres E, Loukili NH, Noel E et al. Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients. CMAJ 2004; 171 (3): 251–259. doi: 10.1503/cmaj.1031155.
23. Hyánek J. Aktivní vitamin B12 (holotranskobalamin) a diagnostický význam jeho stanovení. 2022 [online]. Dostupné z: www.vyzivaspol.cz/ aktivnivitamin-b12-holotranskobalamin-a diagnosticky vyznam-jeho-stanoveni.
24. Martinka I. Neurologické prejavy deficitu vitamínu B12. Neurol Praxi 2013; 14 (6): 287–291.
25. Castelli MC, Friedman K, Sherry J et al. Comparing the efficacy and tolerability of a new daily oral vitamin B12 formulation and intermittent intramuscular vitamin B12 in normalizing low cobalamin levels: a randomized, open-label, parallelgroup study. Clin Ther 2011; 33 (3): 358.e2–371.e2. doi: 10.1016/j.clinthera.2011.03.003.
26. Lane LA, Rojas-Fernandez C. Treatment of vitamin B (12) – deficiency anemia: oral versus parenteral therapy. Ann Pharmacother 2002; 36 (7–8): 1268–1272. doi: 10.1345/aph.1A122.
27. Bolaman Z, Kadikoylu G, Yukselen V et al. Oral versus intramuscular cobalamin treatment in megaloblastic anemia: a single-center, prospective, randomized, open-label study. Clin Ther 2003; 25 (12): 3124–3134. doi: 10.1016/s0149-2918 (03) 90096-8.
28. Eussen SJ, de Groot LC, Clarke R et al. Oral cyanocobalamin supplementation in older people with vitamin B12 deficiency: a dose-finding trial. Arch Intern Med 2005; 165 (10): 1167–1172. doi: 10.1001/ archinte.165.10.1167.
29. Andres E, Loukili NH, Noel E et al. Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in elderly patients. CMAJ 2004; 171 (3): 251–259. doi: 10.1503/cmaj.1031155.
30. Sanz-Cuesta T, Escortell-Mayor E, Cura-Gonzalez I et al. Oral versus intramuscular administration of vitamin B12 for vitamin B12 deficiency in primary care: a pragmatic, randomised, non-inferiority clinical trial (OB12). BMJ Open 2020; 10 (8): e033687. doi: 10.1136/ bmjopen-2019-033687.
doc. MUDr. Milan Grofik, PhD.1
MUDr. Michal Cibulka, PhD.2
1 Neurologická klinika
JLF UK a UN Martin
2 Biomedicínske centrum, Martin
milangrofik@gmail.com
Autori článku nedeklarovali konflikt záujmov s výnimkou nasledujúcich skutočností: • M. Grofik: prednášajúci pre spoločnosť Wörwag Pharma Slovensko, s. r. o. • M. Cibulka: prednášajúci pre spoločnosť Wörwag Pharma Slovensko, s. r. o.