0 Deficit vitamínu B12 – príčiny, možnosti liečby, bezpečnosť u onkologických pacientov - SÚČASNÁ KLINICKÁ PRAX

Deficit vitamínu B12 – príčiny, možnosti liečby, bezpečnosť u onkologických pacientov

MUDr. Juraj Chudej, PhD., MBA, doc. MUDr. Juraj Sokol, PhD., MBA, MUDr. Matej Hrnčár, PhD., MBA, MUDr. František Nehaj, PhD., MBA, MUDr. Ľudmila Lineková, MUDr. Monika Péčová, prof. MUDr. Ján Staško, PhD.

Súč Klin Pr 2023; 1: 5–12

Súhrn

Deficit vitamínu B12 je častou príčinou megaloblastovej anémie, rôznych neuropsychiatrických a iných klinických symptómov. Skríning dospelých sa vo všeobecnosti neodporúča. Naopak, skríning môže byť potrebný u pacientov s jedným alebo viacerými rizikovými faktormi, ako je napr. stav po resekcii žalúdka alebo tenkého čreva, zápalové ochorenie čriev, užívanie metformínu dlhšie ako štyri roky, užívanie inhibítorov protónovej pumpy alebo antagonistov histamínových H2 receptorov dlhšie ako 12 mesiacov, vegánstvo alebo vegetariánstvo a pri veku nad 75 rokov. Počiatočné laboratórne vyšetrenie by malo zahŕňať kompletný krvný obraz a koncentráciu vitamínu B12 v sére. Meranie sérovej hladiny kyseliny metylmalónovej sa má použiť na potvrdenie deficitu u asymptomatických vysokorizikových pacientov s nízkymi normálnymi koncentráciami vitamínu B12. Perorálne podávanie vitamínu B12 je pri úprave anémie a neurologických symptómov rovnako účinné ako jeho intramuskulárne podávanie. Intramuskulárna liečba však vedie k rýchlejšiemu zlepšeniu a mala by sa zvážiť u pacientov so závažným deficitom alebo závažnými neurologickými príznakmi.

Kľúčové slová

deficit – liečba – manažment – vitamín B12

Summary

Vitamin B12 deficiency – causes, treatment options, safety in oncology patients. Vitamin B12 deficiency is a common cause of megaloblastic anaemia, various neuropsychiatric symptoms, and other clinical manifestations. In general, screening for vitamin B12 deficiency of adults is not recommended. Screening may be necessary in patients with one or more risk factors, such as gastric or small intestine resections, inflammatory bowel disease, use of metformin for more than four years, use of proton pump inhibitors or histamine H2 receptor antagonists for more than 12 months, vegans or strict vegetarians, and adults older than 75 years. Initial laboratory assessment should include a complete blood count and serum vitamin B12 level. Measurement of serum methylmalonic acid should be used to confirm deficiency in asymptomatic high-risk patients with low-normal levels of vitamin B12. Oral administration of vitamin B12 is as effective as intramuscular administration in treating anaemia and neurological symptoms. However, intramuscular therapy leads to more rapid improvement and should be considered in patients with severe deficiency or severe neurological symptoms.

Key words

deficiency – treatment – management – vitamin B12

ÚVOD

Vitamín B12 bol objavený tak trochu náhodne v rámci úsilia vyliečiť pernicióznu anémiu (v minulosti používané iné pomenovania – Addisonova alebo Biermerova anémia). Táto náhoda však viedla k udeleniu dvoch Nobelových cien a záchrane tisícov ľudských životov. V rokoch 1849–1947 po identifikácii pernicióznej anémie sa zistilo, že táto choroba reaguje na terapiu pečeňovým extraktom. Začiatkom 20. rokov 20. storočia George Whipple zistil, že kŕmenie psov surovou pečeňou viedlo k vyliečeniu anémie. Vďaka Whipplovej práci George Minot a William Murphy v roku 1926 zistili, že strava bohatá na pečeň môže pernicióznu anémiu u ľudí vyliečiť. V roku 1934 získali Whipple, Minot a Murphy Nobelovu cenu za fyziológiu a medicínu za ich spoločnú prácu v terapii pernicióznej anémie, ktorá predtým bola smrteľným ochorením. Ale až v roku 1948 Mary Shaw Shorbová a Karl Folkers prvýkrát izolovali vitamín B12 z rôznych tkanív, vrátane pečene. V roku 1956 Dorothy Crowfoot Hodgkinová stanovila štruktúru vitamínu B12. Hodgkinová získala v roku 1964 Nobelovu cenu za chémiu za štúdium štruktúry vitamínu B12 a iných komplexných molekúl [1].

Všeobecná charakteristika vitamínu B12

Vitamín B12 je jedným z ôsmich vitamínov skupiny B. Je tiež známy pod názvom kobalamín (Cbl). Vitamín B12 je vo vode rozpustný a vo svojej molekule obsahuje ako jediný vitamín kov – kobalt. Je chemicky najkomplexnejší zo všetkých vitamínov a pre ľudí je jediným vitamínom, ktorý musí pochádzať z potravín živočíšneho pôvodu. Len niektoré archeóny a baktérie dokážu syntetizovať celú molekulu vitamínu B12 (biosyntéza molekuly pozostáva z približne 30 krokov). Základom molekulovej štruktúry sú 4 pyrolové kruhy v strede s centrálnym atómom − kobaltom. Toto usporiadanie je teda značne podobné molekule hému (súčasť hemoglobínu), kde je centrálnym atómom železo, alebo chlorofylu s centrálnym atómom – horčíkom. Šesť koordinačných väzieb kobaltu je obsadených nasledujúco: na štyroch sú naviazané pyrolové jadrá, na piatom je ligand 5,6-dimetylbenzimidazolový ribonukleotid. Na šiestej pozícii existuje vysoká variabilita viazaného ligandu (obr. 1) [2,3].

Medzi dva najvýznamnejšie ligandy patrí metylová skupina (metylkobalamín – MetCbl) a 5-deoxyadenozylová skupina (adenozylkobalamín – AdoCbl). MetCbl a AdoCbl sú potrebné kofaktory v dvoch enzymatických reakciách v ľudskom organizme:

  1. kofaktor cytoplazmatického enzýmu – metionín syntázy (metylácia homocysteínu na metionín), t. j. plní úlohu v metabolizme aminokyselín. V dôsledku deficitu vitamínu B12 potom dochádza k akumulácii homocysteínu.
  2. kofaktor mitochondriálneho enzýmu – metylmalonyl-CoA mutázy (transformácia metylmalonát-CoA na sukcinyl-CoA), t. j. dôležitá úloha v oxidácii mastných kyselín. V dôsledku deficitu vitamínu B12 potom dochádza k akumulácii kyseliny metylmalónovej (MMA) v krvi.

K synteticky pripraveným izoformám kobalamínu patrí hydroxykobalamín (OHClb) a cyanokobalamín (CNClb) [2,3].

Metabolické dôsledky nedostatku vitamínu B12

Vitamín B12 a kyselina listová sú potrebné pre metionínsyntetázovú reakciu, pri ktorej sa metylová skupina z metyltetrahydrofolátu prenesie na homocysteín (koenzýmom je tu MetCbl), pričom vzniká metionín. Výsledný tetrahydrofolát sa potom môže vrátiť do folátového poolu a sprístupniť sa na tvorbu metyléntetrahydrofolátu, t. j. formy potrebnej pre de novo syntézu tymidínu, ktorý je potrebný pre opravu a replikáciu DNA. V prípade nedostatku vitamínu B12 je folát,,zachytený“ v nepoužiteľnej metylovej forme. Vitamín B12 sa tiež podieľa na konverzii metylmalonyl-CoA na sukcinyl-CoA, pričom na reakcii sa zúčastňuje enzým metylmalonyl-CoA-mutáza (kofaktorom je AdoCbl). Sukcinyl-CoA je hlavným sprostredkovateľom cyklu trikarboxylových kyselín. Pri nedostatku vitamínu B12 sa hromadia substráty oboch reakcií závislých od vitamínu B12, čo vedie k zvýšeným hladinám kyseliny metylmalónovej a homocysteínu (obr. 2) [4].

Dostupnosť vitamínu B12

Mikroorganizmy (baktérie a archeóny) sú hlavným zdrojom vitamínu B12 v prírode a v konvenčnej strave je vitamín B12 dostupný výlučne len zo živočíšnych zdrojov potravy ako mäso, pečeň, ryby, vajcia a mliečne výrobky. Denná potreba vitamínu B12 je 2–3 μg. Ide o ľahko splniteľný limit u ľudí, ktorí konzumujú živočíšne produkty. Tento limit nie je dosiahnuteľný u vegánov (neexistujú žiadne bezpečné prirodzené rastlinné zdroje B12). Treba si uvedomiť, že nízky príjem potravín živočíšneho pôvodu môže byť nedobrovoľný v dôsledku obmedzenej dostupnosti stravy (krajiny tretieho sveta, vysoká cena potravín…), alebo dobrovoľný v dôsledku kultúrnych, náboženských alebo osobných obmedzení. Okrem toho sa nároky a potreby líšia v závislosti od veku a fyziologického stavu, ako je napr. tehotenstvo. Zásoba vitamínu B12 je u zdravého človeka okolo 2 až 5 mg, vydrží teda až niekoľko rokov. Napriek tomu, že organizmus využíva vitamín B12 priamo len v dvoch metabolických dráhach, existuje komplexný systém nosičov kobalamínu. Tieto nosiče zabezpečujú jeho transport cez extracelulárne tekutiny až do konečného bunkového miesta použitia [4]. Kobalamín obsiahnutý v potrave sa prijíma vo forme MetCbl, AdoCbl a OHCbl. Ďalšia cesta je nasledujúca:

  1. Po peptidickom natrávení požitej potravy v kyslom prostredí žalúdka dochádza k jeho uvoľneniu a naviazaniu na R-proteín (transkobalamín I – TC I). Ten sa tvorí v ústnej dutine slinnými žľazami. Kobalamín má niekoľkonásobne vyššiu afinitu k R-proteínu než k vnútornému faktoru. Tento proteín chráni Cbl pred kyslosťou žalúdka vďaka glykozylovanej štruktúre, ktorá je odolná voči nízkemu pH [5].
  2. V duodene (v prostredí s neutrálnym pH) je R-proteín natrávený pankreatickými peptidázami. Uvoľnený kobalamín sa naviaže na druhý nosič – vnútorný faktor (intrinsic factor alebo Castle factor). Ten tvoria žalúdočné parietálne bunky. Podobne ako R-proteín aj vnútorný faktor chráni vitamín pred enzymatickým natrávením. Okrem tejto metódy absorpcie dôkazy podporujú existenciu alternatívneho systému, ktorý je nezávislý od vnútorného faktora [6].
  3. V spoločnom komplexe putujú až do ilea. V terminálnom ileu sa v procese endocytózy komplex vnútorný faktor s naviazaným CbI internalizuje CUBAM-ovým receptorovým komplexom. CUBAM je umiestený na kefkovom leme enterocytu. Tvorí ho transmembránová doména, ktorá riadi internalizáciu, a extracelulárna časť označená ako kubilín, ktorá viaže komplex vnútorného faktora a kobalamínu [7].
  4. Po endocytóze sa vnútorný faktor v lyzozóme degraduje a Cbl prechádza cez intracelulárnu lyzozomálnu membránu pomocou LMBRD1 [8].
  5. V cytoplazme bunky sa Cbl buď využije, alebo sa uvoľní z bazolaterálnej strany enterocytu do krvného toku. Vstupnou bránou CbI do telesných tekutín je MRP1 (multidrug resistance protein 1). Existuje však aj možnosť transportu cez iný nosič (nebol ešte opísaný) alebo cez pasívnu difúziu vo voľnej forme [9].
  6. V krvi sa CbI prenáša pomocou transkobalamínu II (TCII) a haptokorínu (HC). Ako v prípade transportného páru R-proteín/vnútorný faktor, tieto dva proteíny majú tiež rôzne afinity k vitamínu so selektívnym významom. TCII sa vylučuje vaskulárnymi endotelovými bunkami a viaže Cbl s vysokou selektivitou za vzniku komplexu nazývaného holotranskobalamín II (HTCII), čo je cirkulujúca biologicky dostupná frakcia vitamínu. Zvyšný Cbl (asi 80 % celkového krvného vitamínu) sa viaže na HC. Funkciu HC presne nepoznáme, ale vzhľadom na jej nízku selektivitu v porovnaní s TCII sa predpokladá, že zohráva úlohu pri odstraňovaní poškodených molekúl vitamínov alebo má funkciu zásobníka vitamínu [10].
  7. Väčšina CbI sa uskladní do zásoby v pečeni. CbI, ktorý sa cestou vena portae dostal do žlče, putuje opäť do tenkého čreva, naviaže sa na R-proteín a opäť podlieha ďalšiemu enterohepatálnemu cyklu [10].

Príčiny deficitu vitamínu B12

Príčiny nedostatku vitamínu B12 možno rozdeliť do štyroch skupín: diétny nedostatok, malabsorpčné syndrómy, iné gastrointestinálne príčiny a iné príčiny (tab. 1) [11].

Diétny nedostatok

Zdrojmi vitamínu B12 sú predovšetkým mäso a mliečne výrobky. V typickej západnej strave človek získa približne 5 až 15 μg vitamínu B12 denne, čo je oveľa viac než odporúčaná denná dávka 2 μg (pozor: v závislosti od veku a stavu organizmu). Za normálnych okolností si ľudia udržiavajú veľkú zásobu vitamínu B12, ktorá môže vydržať 2 až 5 rokov aj v prítomnosti ťažkej malabsorpcie. Napriek tomu sa v špecifických populáciách môže vyskytnúť nutričný deficit. Zvlášť vysokému riziku sú vystavení starší ľudia s diétou „čaj a toast“ a chronickí alkoholici. Osobitnú pozornosť treba venovať aj vegánom [11].

Malabsorpčné syndrómy

Patrí sem predovšetkým perniciózna anémia, t. j. autoimunitné ochorenie spôsobujúce deštrukciu parietálnych buniek žalúdka. Deštrukcia týchto buniek obmedzuje tvorbu vnútorného faktora a následne obmedzuje aj vstrebávanie vitamínu B12 [11]. Fenomén malabsorpcie viazanej na potravu nastáva, keď vitamín B12, ktorý je naviazaný na bielkoviny v potravinách, sa nemôže štiepiť a uvoľniť. Akýkoľvek proces, ktorý narúša tvorbu žalúdočnej kyseliny, môže viesť k tomuto stavu. Napr. atrofická gastritída s následnou hypochlórhydriou je hlavnou príčinou malabsorpcie u starších ľudí. Ako už bolo spomenuté, rozšírené a dlhodobé používanie antagonistov histamínových H2 receptorov a inhibítorov protónovej pumpy taktiež môže spôsobiť deficit vitamínu B12 [11]. Na potvrdenie malabsorpcie sa v minulosti používal tzv. Schillingov test s podaním rádioizotopu značeného kobalamínu. V súčasnosti sa už rutinne nepoužíva. Detegovalo sa množstvo kobalamínu v moči, podľa ktorého sa vyhodnocovala schopnosť gastrointestinálneho traktu vstrebávať vitamín B12. Schillingov test upadol do nemilosti − jeho vykonávanie je komplikované, rádioaktívne značený vitamín B12 je ťažko dostupný a interpretácia výsledkov testu môže byť problematická napr. u pacientov s renálnou insuficienciou.

Iné gastrointestinálne príčiny

Iné gastrointestinálne príčiny, aj keď sú menej časté, si zaslúžia našu pozornosť. Pacienti s preukázaným deficitom vitamínu B12 a chronickými gastrointestinálnymi symptómami ako dyspepsia, recidivujúce peptické vredové ochorenie alebo hnačka, môžu vyžadovať vyšetrenie na také klinické entity, ako je Whippleova choroba (infekčné ochorenie tenkého čreva spôsobené grampozitívnou baktériou Tropheryma whipplei), Zollingerov-Ellisonov syndróm (gastrinóm spôsobujúci peptický vred a hnačku) alebo Crohnova choroba. Nadmerný bakteriálny rast sa pozoruje u pacientov s anamnézou črevných operácií a striktúr. V tomto prípade baktérie súťažia s organizmom o vitamín B12. Mechanizmus zníženej absorpcie vitamínu B12 pri užívaní metformínu súvisí so zmenenou homeostázou vápnika. Črevné vychytávanie komplexu vitamín B12-vnútorný faktor si vyžaduje vápnik. Pri dlhodobom užívaní metformínu koncentrácia vápnika klesá [11–13].

Iné príčiny

Oxid dusný (N2O, rajský plyn) sa môže použiť ako inhalačné anestetikum alebo ako rekreačná droga (napr. „whippets“ alebo „hippy crack“). Oxid dusný zasahuje do metabolizmu vitamínu B12 oxidáciou atómu kobaltu a ireverzibilnou inaktiváciou enzýmu – metionín syntáza. Použitie N2O (na akýkoľvek účel) môže urýchliť nástup príznakov súvisiacich s deficitom vitamínu B12 [14].

Komplikácie spôsobené deficitom vitamínu B12

Nedostatok vitamínu B12 postihuje viaceré systémy. Príznaky môžu byť nezávažné (napr. mierna únava) až veľmi závažné (napr. ťažké neurologické poruchy). Značné ukladanie vitamínu B12 v pečeni môže oddialiť klinické prejavy aj o niekoľko rokov. Prehľad zmien pozri v tab. 2 [1].

Bunkové dôsledky

Na molekulovej úrovni dochádza k narušeniu metionínsyntetázovej a metylmalonyl-CoA-mutázovej reakcie. Výsledkom je hromadenie homocysteínu a kyseliny metylmalónovej v organizme. Akumulácia homocysteínu zvyšuje bunkový stres, aktivuje sa apoptóza a môže dochádzať k tzv. homocysteinylácii funkčných proteínov v krvi a tkanivách. S-adenozylmetionín je „darcom“ metylovej skupiny v epigenetických reakciách, vrátane metylácie DNA, histónov a iných regulátorov génovej expresie. Dôsledky akumulácie kyseliny metylmalónovej pre organizmus nie sú úplne jasné. Znížená syntéza sukcinyl-CoA a akumulácia kyseliny metylmalónovej by teoreticky mohli prispieť k neurologickým prejavom nedostatku vitamínu B12 prostredníctvom tvorby mastných kyselín s nepárnym počtom uhlíkov a s tvorbou rozvetvených metylových reťazcov. Nedostatok vitamínu B12 indukuje zvýšenú expresiu fosfatázy 2A, nervového rastového faktora a TNF (tumour necrosis factor) a zníženú expresiu epidermálneho rastového faktora. Tieto zmeny sú v súlade s vplyvom deficitu vitamínu B12 na homeostázu myelínu [4].

Poruchy nervového systému

Vitamín B12 je nevyhnutný vitamín pre správne fungovanie a vývoj mozgu a nervových buniek. Neurologické príznaky pri deficite vitamínu B12 sa vysvetľujú demyelinizačnými procesmi v mieche a poruchami metabolizmu fosfolipidov. Ako k tomu dochádza, nie je úplne jasné, navrhnuté sú dva mechanizmy [4]:


Nedostatok vitamínu B12 spôsobuje neurologické a psychiatrické problémy u dospelých vo veku od 40 do 90 rokov. Zriedkavo postihuje mladších ľudí. Neurologické prejavy zahŕňajú myelopatiu (ochorenie miechy), neuropatiu (ochorenie nervov), zmyslové poruchy, abnormality chôdze a slabosť, zatiaľ čo psychiatrické problémy siahajú od kognitívnych porúch, porúch správania až po demenciu. V minulosti stav skončil až ako tzv. megaloblastové šialenstvo [4].

Hematologické zmeny

Pri deficite vitamínu B12 dochádza k rozvoju megaloblastovej anémie, ktorá je dôsledkom narušenia syntézy DNA. Pri deficite B12 je narušená funkcia tetrahydrofolát syntázy, čo obmedzuje prísun požadovanej formy folátu pre syntézu tymidínu. V hemopoetických bunkách sa pozoruje asynchrónia medzi dozrievaním cytoplazmy a jadra (zrelá cytoplazma/nezrelé jadro). V kostnej dreni vznikajú abnormálne veľké bunky s jemným nezrelým jadrovým chromatínom. To postihuje predovšetkým erytroidné prekurzory. V periférnej krvi pozorujeme makrocytovú anémiu. Neúčinná erytropoéza môže mať za následok intramedulárnu hemolýzu. Postihnuté sú aj iné hematopoetické bunky, čo vedie k vzniku veľkých gigantických granulocytových prekurzorov, megakaryocytov v kostnej dreni. V periférnej krvi pozorujeme hypersegmentované neutrofily. Keďže ide o poruchu syntézy DNA, môže v ťažkých prípadoch dôjsť až k zníženiu počtu všetkých krvných elementov (pancytopénia) [1,4].

Perorálna vs. parenterálna terapia

Väčšina lekárov vo všeobecnosti nevie, že perorálna liečba vitamínom B12 je účinnou liečebnou modalitou v porovnaní s tradičnou intramuskulárnou liečbou deficitu vitamínu B12. Už v roku 1968 sa ukázalo, že perorálny vitamín B12 má rovnakú účinnosť ako injekčná liečba pri pernicióznej anémii a iných chorobných stavoch spojených s deficitom vitamínu B12. Hoci väčšina vitamínu B12 v potrave sa absorbuje v terminálnom ileu prostredníctvom komplexu s vnútorným faktorom, dôkazy pre existenciu alternatívnych transportných systémov sú čoraz početnejšie [15,16]. Do jednej štúdie bolo zaradených 1 838 pacientov s deficitom vitamínu B12. Boli randomizovaní na rameno s perorálnou vs. parenterálnou liečbou. Pacienti v skupine s parenterálnou terapiou dostávali 1 000 μg vitamínu B12 intramuskulárne v dňoch 1, 3, 7, 10, 14, 21, 30, 60 a 90. Pacienti v skupine s perorálnou liečbou dostávali 2 000 μg vitamínu B12 denne po obdobie 120 dní. Na konci 120. dňa mali pacienti, ktorí dostávali perorálnu liečbu, signifikantne vyššie koncentrácie vitamínu B12 v sére a nižšie koncentrácie kyseliny metylmalónovej než pacienti v skupine s parenterálnou liečbou. Skutočný transportný mechanizmus v tomto prípade zostáva záhadou, ale predpokladá sa, že vitamín B12 sa absorbuje „hromadne“ v prípade, že sa podáva vo vysokých dávkach [17]. V jednej štúdii sa prekvapivo ukázalo, že dokonca aj u pacientov, ktorí podstúpili gastrektómiu, je možné zvrátiť rozvoj deficitu vitamínu B12 jeho perorálnou substitúciou [18]. Intramuskulárne injekcie, hoci sú bezpečné a lacné, majú niekoľko nevýhod. Sú bolestivé, zdravotnícky personál, ktorý injekcie podáva, je vystavený riziku poranenia ihlou a podávanie intramuskulárnych injekcií zvyšuje náklady terapie [18].

Všeobecné princípy terapie

Tieto usmernenia vychádzajú z odporúčaní Britského výboru pre štandardy v hematológii (The British Committee for Standards in Haematology) z roku 2014 [19]

1. Všetci jedinci s dokázaným deficitom vitamínu B12 a/alebo folátu by mali byť liečení, pokiaľ neexistuje vážny dôvod, prečo tak neurobiť (napr. paliatívna starostlivosť alebo odmietnutie pacientom).

2. Urgentnosť korekcie deficitu vitamínu B12. Väčšina jedincov s deficitom vitamínu B12 alebo folátu sa prejavuje asymptomaticky s náhodným laboratórnym nálezom alebo s pomalým rozvojom symptómov. V týchto prípadoch je možné doplniť nedostatok vitamínu B12 v priebehu niekoľkých týždňov. V určitých prípadoch však môže byť rozumné, aby terapia bola rýchlejšia:

V týchto prípadoch je indikovaná naliehavejšia korekcia deficitu a intenzívnejšie monitorovanie. Neexistujú však dôkazy o prínose použitia vyšších dávok vitamínu v terapii. V zriedkavých prípadoch závažného deficitu s hemodynamickou instabilitou je indikované aj podanie transfúznej liečby. Zároveň by sa mal podávať aj vitamín B12 a/alebo kyselina listová. Avšak efekt z podávania vitamínov sa prejaví až po niekoľkých dňoch.

3. Spôsob podávania. Vitamín B12 sa môže podávať perorálne alebo parenterálne. Pre vitamín B12 sú dostupné formy na intramuskulárne/hlboké subkutánne injekčné  podanie, perorálne, sublingválne alebo nazálne podanie.

Symptomatickí pacienti: počiatočné parenterálne podanie sa odporúča u tých, ktorí majú závažnú symptomatickú anémiu alebo akékoľvek neurologické príznaky spojené práve s deficitom vitamínu B12. Ak je to vhodné, títo jedinci môžu prejsť na perorálnu liečbu po vymiznutí symptómov.
Porucha absorpcie: parenterálna náhrada vitamínu B12 sa často používa u tých, ktorí nemajú kapacitu na absorpciu perorálnej náhrady (napr. pri pernicióznej anémii). Parenterálna cesta je zvyčajne dobre tolerovaná. Avšak aj vysokodávková perorálna (alebo sublingválna) terapia vitamínom B12 môže byť účinná u pacientov s poruchou absorpcie za predpokladu:

  1. dávka je dostatočná,
  2. je dobrá adherencia k liečbe zo strany pacienta,
  3. existuje zdokumentovaná odpoveď na terapiu.


Dôkaz preukazujúci ekvivalenciu parenterálnej a vysokodávkovej perorálnej liečby je uvedený vyššie. Vo všeobecnosti nepoužívame intranazálne formy pre ich variabilnú absorpciu a vyššiu cenu. Táto forma môže tiež spôsobiť rinoreu.
Diétny deficit: perorálna náhrada je vhodná pre tých, ktorých deficit vitamínu B12 je spôsobený zníženým príjmom potravy živočíšneho pôvodu a ktorí majú zachovanú schopnosť prijímať a absorbovať perorálne doplnky.

4. Dostupné prípravky. Vitamín B12 je dostupný ako kyanokobalamín, ktorý obsahuje kyanidovú (CN) skupinu, alebo ako hydroxykobalamín. Kyanokobalamín sa používa hlavne v USA a hydroxykobalamín sa používa prevažne v Európe. Je potrebné poznamenať, že farmakokinetika týchto dvoch foriem sa líši. V dôsledku toho sa udržiavacie dávky podávajú rozdielne.

5. Trvanie liečby. Trvanie liečby závisí od toho, či pôvodná príčina deficitu vitamínu pretrváva. Doživotná náhrada je nevyhnutná u jedincov so stavom, ktorý sa nedá zvrátiť (napr. gastrektómia, autoprotilátky proti vnútornému faktoru). Ak je možné liečiť alebo odstrániť príčinu deficitu (napr. nadmerne obmedzujúca diéta, deficit vyvolaný liekmi, reverzibilná príčina malabsorpcie), je možné suplementáciu prerušiť alebo ukončiť.

6. Nežiaduce účinky/predávkovanie. Vitamín B12 a kyselina listová sú vo vode rozpustné vitamíny, ktoré sa vylučujú, keď sú zásoby dostatočné. Boli hlásené prípady hypersenzitivity alebo akneiformných erupcií pri substitúcii vitamínom B12.
Algoritmus terapie deficitu vitamínom B12 je znázornený na obr. 3.

Autori inej publikácie navrhujú nasledujúcu orientačnú liečbu nedostatku vitamínu B12 perorálnou cestou [20]. Začať liečbu (doba saturácie) v 1.–8. týždni, t. j. 1 000 μg perorálne 1× denne. Následne pokračovať v liečbe v 9.–52. týždni, t. j. 1 000 μg alebo 2 000 μg perorálne 1× týždenne. Dávkovanie v tomto prípade závisí od typu pacienta, teda od úvodných koncentrácií (1.–8. týždeň) vitamínu B12. Pacient s hodnotami 211–281 pg/ml by mal dostávať 2 000 μg perorálnej formy vitamínu B12 1× týždenne. Pacient s hodnotami 281–380 pg/ml by mal dostávať 2 000 μg perorálnej formy vitamínu B12 1× týždenne. V čase do 26. týždňa musíme opätovne verifikovať koncentráciu vitamínu B12. Každý pacient, ktorý dosiahne koncentrácie 380 pg/ml, môže dostávať 1 000 μg perorálnej formy vitamínu B12 1× týždenne [20].

Vitamín B12 a onkologickí pacienti

Vitamín B12 je dôležitý pre syntézu nukleových kyselín, jeho príjem v potrave môže teda teoreticky chrániť pred rakovinou znižovaním nestability DNA a ovplyvnením DNA. Do imunologickej protirakovinovej obrany sú v organizme zapojené lymfocyty CD8+ a NK-bunky, ktoré sú silno ovplyvnené deficitom vitamínu B12. Takto by sa dalo očakávať, že vitamín B12 bude mať pozitívny účinok na protirakovinovú obranu a zlepší protirakovinovú liečbu a že znížená hladina vitamínu B12 v plazme bude silno korelovať s rizikom rakoviny. Lenže značný počet pacientov s rôznymi typmi rakoviny, napr. myelodysplastický syndróm, myeloproliferatívne neoplázie, mnohopočetný myelóm, hepatocelulárny karcinóm, karcinóm prostaty, majú – naopak − hladinu vitamínu B12 v krvi zvýšenú [21]. Súčasné znalosti nie sú dostatočné na to, aby úplne opísali súvislosť medzi tumorigenézou a metabolizmom vitamínu B12. Intuitívne väčšina odborníkov rozumie možným dôsledkom nedostatku vitamínu B12 v narušení imunitného systému, a v tom vidí aj možnú príčinnú súvislosť s rozvojom rakoviny. No vo väčšine štúdií nenachádzame potvrdenie domnienky, že by jeho zvýšený príjem mohol znižovať riziko rakoviny [21].

Je bezpečné užívať vitamín B12 v priebehu onkologického ochorenia?

V odbornej literatúre nie sú k dispozícii klinické údaje, ktoré by potvrdzovali spojitosť medzi zvýšeným príjmom vitamínu B12 a progresiou prebiehajúceho onkologického ochorenia. Vzhľadom na úlohu vitamínu B12 v procese delenia buniek sa na prvý pohľad zdá, že by sme mali byť opatrní v jeho suplementácii u onkologických pacientov. Je však dôležité si uvedomiť, že onkologických ochorení je viacero typov, takže napr. pacienti s karcinómom žalúdka liečení pomocou gastrektómie sú od podávania vitamínu B12 závislí, aplikácia vitamínu B12 je rovnako nevyhnutná pri terapii nemalobunkového karcinómu pľúc alebo malígneho mezoteliómu pleury pemetrexedom. S deficienciou vitamínu B12 sú spojené aj neuroendokrinné nádory tenkého čreva (karcinoidy) [22]. V prípade potenciálu poskytnúť ochranu pred periférnou neuropatiou indukovanou chemoterapiou sa na potvrdenie štúdiami ešte čaká [23]. Vzhľadom na to, že vitamín B12 je nevyhnutný pre syntézu červených krviniek a nervové funkcie, je určite vo výžive onkologických pacientov dôležitý pre minimalizáciu nepriaznivých účinkov ako anémia, oslabená imunita a kognitívne ťažkosti. A ako bolo uvedené vyššie [19]: Všetci jedinci s dokázaným deficitom vitamínu B12 a/alebo folátu by mali byť liečení, pokiaľ neexistuje vážny dôvod, prečo tak neurobiť.

ZÁVER

V bežnej populácii je nedostatok vitamínu B12 pomerne častým nálezom. Výskyt rastie s vekom.
Väčšina prípadov má len mierne príznaky. Najčastejšou príčinou je malabsorpcia. V diagnostike deficitu vitamínu B12 hrá prvoradú úlohu dôkladná anamnéza. Doposiaľ sme za štandardnú terapiu väčšinou považovali parenterálne podanie vitamínu B12 (červené ampulky pacienti často poznajú a tie potom pôsobia aj ako placebo). V súčasnosti by sme mali zvážiť a pacientovi ponúknuť možnosť perorálneho podania vitamínu B12. Nie je to možnosť úplne nová, v literatúre sú prvé zmienky o úspešnej liečbe makrocytárnej anémie perorálnou formou vitamínu B12 už v roku 1968. Niektorí túto perorálnu liečbu nazývali ako „dobre ukryté tajomstvo medicíny“.

Literatúra

1. Stabler SP. Vitamin B12 Deficiency. N Engl J Med 2013; 368 (2): 149–160. doi: 10.1056/NEJMcp111 3996.
2. Langan R, Goodbred AJ. Vitamin B12 Deficiency: Recognition and Managment. Am Fam Physician 2017; 96 (6): 384–389.
3. Hirmerová J. Homocysteine and venous thromboembolism – Is there any link? Cor Vasa 2013; 55 (3): E248–E258. doi: 10.1016/j.crvasa.2013.01.007.
4. Green R, Allen LH, Bjørke-Monsen AL et al. Vitamin B12 deficiency. Nat Rev Dis Primers 2017; 3: 17040. doi: 10.1038/nrdp.2017.40.
5. Hygum K., Lildballe DL, Greibe EH et al. Mouse transcobalamin has features resembling both human transcobalamin and haptocorrin. PLoS One 2011; 6 (5): e20638. doi: 10.1371/journal.pone.0020638.
6. Gordon MM, Hu C, Chokshi H et al. Glycosylation is not required for ligand or receptor binding by expressed rat intrinsic factor. Am J Physiol 1991; 260 (5): G736–G742. doi: 10.1152/ajpgi.1991.260.5. G736.
7. Sahali D, Mulliez N, Chatelet F et al. Characterization of a 280-kD protein restricted to the coated pits of the renal brush border and the epithelial cells of the yolk sac. Teratogenic effect of the specific mono – clonal antibodies. J Exp Med 1988; 167 (1): 213–218. doi: 10.1084/jem.167.1.213.
8. Rutsch F, Gailus S, Miousse I et al. Identification of a putative lysosomal cobalamin exporter altered in the cblF defect of vitamin B12 metabolism. Nat Genet 2009; 41 (2): 234–239. doi: 10.1038/ng. 294.
9. Beedholm-Ebsen R, van de Wetering K, Hardlei T et al. Identification of multidrug resistance protein 1 (MRP1/ABCC1) as a molecular gate for cellular export of cobalamin. Blood 2010; 115 (8): 1632–1639. doi: 10.1182/blood-2009-07-232587.
10. Mørkbak AL, Hvas, AM, Lloyd-Wright Z et al. Effect of vitamin B12 treatment on haptocorrin. Clin Chem 2006; 52 (6): 1104–1111. doi: 10.1373/clinchem.2005.061549.
11. Oh RC, Brown DL. Vitamin B12 Deficiency. Am Fam Physician 2003; 67 (5): 979–986.
12. Marcuard SP, Albernaz L, Khazanie PG. Omeprazole therapy causes malabsorption of cyanocobalamin (vitamin B12). Ann Intern Med 1994; 120 (3): 211–215. doi: 10.7326/0003-4819-120-3-199402010-00006.
13. Termanini B, Gibril F, Sutliff VE et al. Effect of long-term gastric acid suppres- sive therapy on serum vitamin B12 levels in patients with Zollinger-Ellison syndrome. Am J Med 1998; 104 (5): 422–430. doi: 10.1016/s0002-9343 (98) 00087-4.
14. Garakani A, Jaffe RJ, Savla D et al. Neurologic, psychiatric, and other medical manifestations of nitrous oxide abuse: A systematic review of the case literature. Am J Addict 2016; 25 (5): 358–369. doi: 10.1111/ajad.12372.
15. Lederle FA. Oral cobalamin for pernicious anemia: back from the verge of extinction. J Am Geriatr Soc 1998; 46 (9): 1125–1127. doi: 10.1111/j.1532-5415.1998.tb06651.x.
16. Lederle FA. Oral cobalamin for pernicious anemia. Medicine’s best kept secret? JAMA 1991; 265 (1): 94–95.
17. Kuzminski AM, Del Giacco EJ, Allen RH et al. Effective treatment of cobalamin deficiency with oral cobalamin. Blood 1998; 92 (4): 1191–1198.
18. Adachi S, Kawamoto T, Otsuka M et al. Enteral vitamin B12 supplements reverse postgastrectomy B12 deficiency. Ann Surg 2000; 232 (2): 199–201. doi: 10.1097/00000658-200008000-00 008.
19. Devalia V, Hamilton MS, Molloy AM et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of cobalamin and folate disorders. Br J Haematol 2014; 166 (4): 496–513. doi: 10.1111/bjh.12959.
20. Sanz-Cuesta T, Escortell-Mayor E, Cura-Gonzalez I et al. Oral versus intramuscular administration of vitamin B12 for vitamin B12 deficiency in primary care: a pragmatic, randomised, non-inferiority clinical trial (OB12). BMJ Open 2020; 10 (8): e033687. doi: 10.1136/bmjopen-2019-033 687.
21. Todorova TT, Ermenlieva N, Tsankova G. Vitamin B12: Could It Be a Promising Immunotherapy? In: Immunotherapy. 2017 [online]. doi: 10.5772/65729. Dostupné z: https: //www.intechopen.com/chapters/53117
22. Lind A, Wängberg B, Ellegard L. Vitamin D and vitamin B12 deficiencies are common in patients with midgut carcinoid (SI-NET). Eur J Clin Nutr 2016; 70 (9): 990–994. doi: 10.1038/ejcn. 2016.40.
23. Liu YW, Liu Ch T, Su YL et al. A Narrative Review of Complementary Nutritional supplements for Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy, Altern Ther Health Med 2020: 26 (4): 43–49.

Poďakovanie

Táto práca bola podporená grantom KEGA 056UK-4/2022 a VEGA 1/0250/22.

MUDr. Juraj Chudej, PhD., MBA1
doc. MUDr. Juraj Sokol, PhD., MBA1
MUDr. Matej Hrnčár, PhD., MBA2
MUDr. František Nehaj, PhD., MBA3,4
MUDr. Ľudmila Lineková1
MUDr. Monika Péčová1
prof. MUDr. Ján Staško, PhD.1

1Klinika hematológie a transfúziológie JLF UK a UN Martin
2Onkologická klinika SZU a FNsP F. D. Roosevelta Banská Bystrica
3Oddelenie arytmológie a kardiostimulácie, Národný ústav srdcových a cievnych chorôb, a.s., Bratislava
4Klinika kardiológie a angiológie, SZU v Bratislave

juraj.sokol@uniba.sk

Autori článku nedeklarovali žiaden konflikt záujmov.

SKP 2023-01_chudej_FINAL.pdf (938 KiB)