Diabetická polyneuropatia – patogeneticky orientovaná liečba
MUDr. Michal Cibulka, PhD., MUDr. Milan Grofi k, PhD.
Súč Klin Pr 2021; 2: 17–21
Súhrn
Diabetická polyneuropatia postihuje asi polovicu pacientov s diabetes mellitus. V jej patogenéze sa uplatňuje viacero metabolických a vaskulárnych faktorov, ktoré sa aktivizujú v dôsledku dlhodobej hyperglykémie. V súčasnom koncepte patogeneticky orientovanej liečby diabetickej polyneuropatie majú zásadný význam kyselina alfa-lipoová (tioktová) a benfotiamín, ktorých účinnosť potvrdili viaceré klinické štúdie. Vzhľadom na patofyziologicky odôvodnenú potrebu čo najvčasnejšej iniciácie tejto liečby sa ponúka ako opodstatnená možnosť začať liečbu benfotiamínom u pacientov v asymptomatickom štádiu a kyselinou alfa-lipoovou už pri prvých symptómoch diabetickej polyneuropatie. Súčasne je potrebné myslieť aj na častý deficit vitamínu B12 a magnézia a pri ich deficite indikovať suplementačnú liečbu.
Kľúčové slová
diabetická polyneuropatia – kyselina alfa-lipoová (tioktová) – benfotiamín
Summary
Diabetic polyneuropathy – pathogenetically oriented treatment. Diabetic polyneuropathy affects around half of the patients suffering from diabetes mellitus. Numerous metabolic and vascular factors, activated as a consequence of chronic hyperglycemia, are involved in the pathogenesis of diabetic polyneuropathy. Alpha-lipoic acid and benfotiamine play a central role in the current concept of pathogenetically oriented therapy. Their effectiveness has been proven by multiple clinical trials. Based on the pathophysiologically justified urgency to start the therapy as early as possible, it seems reasonable to initiate the therapy in asymptomatic patients with benfotiamine and add alpha-lipoic acid as soon as early symptoms emerge. It is also necessary to take into account frequent deficits of vitamin B12 and magnesium and to initiate supplementation therapy when such deficits are detected.
Key words
diabetic polyneuropathy – alpha-lipoic (thioctic) acid – benfotiamine
ÚVOD
Diabetes mellitus (DM) patrí medzi najrozšírenejšie civilizačné ochorenia západnej populácie, pričom sa odhaduje, že na svete žije s touto diagnózou takmer pol miliardy ľudí (dáta International Diabetes Federation, 2019, dostupné online: https: //diabetesatlas.org/key-messages.html). Nemalú pozornosť si zaslúžia aj predpoklady, podľa ktorých sa v štádiu prediabetu nachádza ďalších asi 600 miliónov pacientov (dáta WHO za rok 2018 [1,2]). Ochorenie s takýmto rozsahom predstavuje obrovskú záťaž v podobe výdavkov na zdravotnú starostlivosť a je zároveň príčinou výrazného zníženia kvality života pacientov a taktiež ich rodinných príslušníkov.
Zásadným problémom vo vzťahu ku kontrole priebehu ochorenia je bezpochyby rozvoj orgánových komplikácií. Medzi týmito zaujíma popredné miesto diabetická polyneuropatia (DPN), ktorá sa v rôznych podobách rozvíja asi u 50 % pacientov. Najčastejším typom diabetickej polyneuropatie je distálna symetrická senzitívno-motorická polyneuropatia.
RIZIKOVÉ FAKTORY
Zo záverov metaanalýzy z roku 2019 vyplýva, že najsilnejším rizikovým faktorom vo vzťahu k rozvoju DPN je trvanie ochorenia a úroveň kontroly glykémie, vyjadrená koncentráciou glykovaného hemoglobínu. Starší pacienti s diabetom majú taktiež signifikantne vyššie riziko rozvoja DPN [3]. Zo záverov tejto štúdie zároveň vyplýva, že hodnota BMI, fajčenie, sérová koncentrácia triacylglycerolov a celkového cholesterolu sa nespájajú so zvýšeným rizikom rozvoja DPN. Tak ako pri mnohých iných civilizačných ochoreniach, tak aj v prípade DPN ako komplikácie diabetu zohráva významnú úlohu genetický profil pacienta. Doposiaľ bolo popísaných viacero variantov, ktoré súvisia s moduláciou rizika rozvoja DPN. Tieto varianty sa nachádzajú v génoch, kódujúcich proteíny, a sú zapojené do takých dôležitých procesov, ako napríklad zápalová odpoveď, metabolizmus glukózy, metabolizmus lipidov a metabolizmus jednouhlíkových zvyškov [4].
PATOGENÉZA DPN
Molekulárne mechanizmy narušenia štruktúry a funkcie periférnych nervov v rámci DPN neboli doposiaľ uspokojivo objasnené. Patologické procesy postihujú predovšetkým autonómne a senzitívne nervové vlákna a v neskorších štádiách aj motorické vlákna. Typický priebeh ochorenia je charakterizovaný postupnou retrakciou a odumieraním najdlhších axónov od konca, čo vedie k rozvoju typickej symptomatiky, od ktorej je odvodený slangový názov najčastejšieho typu neuropatie – neuropatia rukavicového a ponožkového typu. Z viacerých publikovaných výsledkov experimentov na zvieracích modeloch DM vyplýva, že poškodené sú okrem axónov aj telá senzitívnych neurónov, uložené v gangliách zadných miechových koreňov. Pre správne fungovanie periférnych neurónov je nevyhnutná prítomnosť funkčných Schwannových buniek, ktoré sa podieľajú na tvorbe myelínového obalu a významne zasahujú do metabolizmu axónu.
V dôsledku chronickej hyperglykémie dochádzalo pri experimentálnych zvieratách k alterácii regulácie viacerých metabolických dráh, čo viedlo k narušeniu neuroplasticity, k mitochondriálnej dysfunkcii, oxidačnému stresu a rozvoju stresu endoplazmatického retikula neurónov PNS [5–8].
Z výsledkov štúdií na zvieracích modeloch mitochondriálnej dysfunkcie Schwannových buniek taktiež vyplýva, že narušenie energetickej homeostázy vedie k zásadným zmenám lipidového metabolizmu, ktoré sa prejavia posunom rovnováhy smerom od syntézy lipidov (nevyhnutných pre výstavbu myelínového obalu axónu) k oxidácii a hromadeniu acylkarnitínov, pôsobiacich toxicky na priľahlý axón [9].
Predpokladá sa, že na počiatku procesov, vedúcich k rozvoju diabetickej neuropatie, je chronická, zle kontrolovaná hyperglykémia.
Pre pochopenie mechanizmu, akým dlhodobá a nadmerná expozícia glukóze vedie k poškodeniu periférneho nervu, je vhodné stručné zhrnúť kľúčové poznatky o metabolizme základných substrátov. Po vstupe do bunky sú mastné kyseliny a glukóza odbúrané v rámci procesov β-oxidácie, resp. glykolýzy na acetyl-CoA, ktorý následne v rámci Krebsovho cyklu oxiduje na CO2. Zároveň vznikajú redukované formy koenzýmov – FADH2 a NADH, ktoré sú po prechode do mitochondrie reoxidované, pričom elektróny vstupujú do jednotlivých podjednotiek respiračného reťazca a protóny H+ sú prenášané do medzimembránového priestoru, kde vytvárajú gradient. Tento sa vybíja na poslednom komplexe respiračného reťazca, kde sa tvoria molekuly H2O a uvoľňujú sa ATP. Prirodzeným vedľajším produktom bunkovej respirácie sú aj kyslíkové a peroxinitritové radikály (obr. 1), ktoré priebežne eliminujú antioxidačné systémy bunky.
Každá bunka má k dispozícii viacero antioxidačných systémov, ktoré majú za úlohu zabrániť rozvoju oxidačného stresu. Patria medzi ne tak enzymatické (superoxiddismutáza, kataláza, glutatiónperoxidáza), ako aj neenzymatické (vitamíny A, C, E; flavonoidy, karotenoidy, glutatión, kyselina alfa-lipoová) systémy. Oxidačný stres vzniká vtedy, keď je tvorba a eliminácia voľných radikálov v nerovnováhe.
V prípade, že do bunky prichádzajú substráty (glukóza, mastné kyseliny) vo výraznom nadbytku, dochádza k preťaženiu metabolizmu týmito substrátmi, čo vedie k aktivácii alternatívnych dráh metabolizmu, preťaženiu terminálnej oxidácie a k rozvoju oxidačného stresu a zápalu.
Dlhodobý nadbytok glukózy v periférnom neuróne vedie k nadmernej aktivácii polyolovej a hexozamínovej dráhy. Pre patogenézu diabetickej neuropatie je kľúčová predovšetkým polyolová dráha (obr. 2). Táto pozostáva z dvoch krokov – redukcia glukózy na sorbitol a oxidácia sorbitolu na fruktózu. Redukciu glukózy katalyzuje enzým aldózareduktáza, pričom ako jej kofaktor slúži NADPH. Zvýšená spotreba NADPH pôsobí veľmi nepriaznivo na aktivitu antioxidačného systému glutatiónperoxidázy, pretože NADPH slúži ako kofaktor redukcie (regenerácie) oxidovaného glutatiónu. Glutatión v oxidovanom stave nedokáže plniť svoju funkciu antioxidanta [11]. Enzým aldózareduktáza je aktívny najmä v Schwannových bunkách, v dôsledku čoho dochádza v týchto bunkách aj k rozvoju osmotického stresu – sorbitol pôsobí ako osmoticky aktívna molekula, čím podporuje presun tekutiny do bunky. Zväčšenie objemu pôsobí na bunku patologicky [12]. Výsledkom druhého kroku polyolovej cesty je tvorba fruktózy, pričom ako kofaktor pôsobí NAD+, z ktorého vzniká NADH. Hromadenie fruktózy je rizikové najmä z pohľadu tvorby koncových produktov pokročilej glykácie (advanced glycation end products, AGE) [11]. Tvorba NADH na druhej strane prispieva k nadmernému prísunu redukovaných koenzýmov do mitochondrie, a tým k zlyhaniu mitochondriálnej homeostázy, spojenému s nadmernou produkciou voľných radikálov.
AGE produkty vznikajú v dôsledku nadmerného prísunu redukujúcich sacharidov – glukózy a fruktózy, produkovanej v rámci polyolovej cesty. Ide o široké spektrum proteínov (ale aj lipidov, nukleových kyselín), ktoré majú mnohé štruktúrne a regulačné funkcie, o ktoré v dôsledku neenzymatickej glykácie prichádzajú. Ako príklad môžeme uviesť glykáciu tubulínu a aktínu, významných axónových štruktúrnych proteínov, pri ktorých je po glykácii narušené ich správne „skladanie“, čo vyúsťuje do narušenia axonálneho transportu, trofiky axónu a jeho následnej degenerácie [13,14].
AGE-produkty sú navyše schopné aktivovať špecifický receptor RAGE. Aktivácia RAGE je spojená s indukciou prozápalového stavu prostredníctvom aktivácie NF-κB. Tento transkripčný faktor stimuluje expresiu génov, kódujúcich prozápalové cytokíny ako IL-1β, IL-2, IL-6 a TNF-α [11,15]. AGE-produkty taktiež prispievajú k rozvoju oxidačného stresu, a to hneď niekoľkými mechanizmami, ako napríklad inhibíciou aktivity antioxidačných enzýmov (kataláza, superoxiddismutáza), potlačením regenerácie glutatiónu či dysreguláciou aktivity proteínkinázy C [16]. Chronická aktivácia zápalovej kaskády a inhibícia mechanizmov antioxidačnej ochrany neurónov výrazne prispievajú k progresii poškodenia periférnych nervov v rámci patogenézy DPN. Mnohé z opísaných procesov prebiehajú v Schwannových bunkách, ktorých správna funkcia je rozhodujúca pre zabezpečenie trofiky, cytoskeletálnej podpory a taktiež transferu ribozómov do distálnych častí axónu, čím je podporená intraaxonálna translácia mRNA [17].
Predpokladá sa, že významným spolupôsobiacim faktorom v procese poškodenia periférnych nervov je aj zhoršená perfúzia, spôsobená aterosklerózou vasa nervorum. Ide o cievy malého priemeru, prebiehajúce v endoneuriu. U pacientov sa pozorovala zvýšená hustota endoneurálnych kapilár, pričom toto zhustenie mohlo predstavovať kompenzačnú reakciu na ischémiu nervu, indukovanú diabetom [18].
SÚČASNÝ KONCEPT PATOGENETICKY ORIENTOVANEJ LIEČBY DPN
V súčasnosti sa vo väčšine európskych krajín používa v rámci patogenetickej liečby DPN kyselina alfa-lipoová a benfotiamín. V Rusku a niektorých krajinách východnej Európy actovegin (deproteínovaná frakcia teľacej krvi) a v Japonsku a Indii inhibítor aldózareduktázy epalrestat [19].
Kyselina alfa-lipoová
Kyselina alfa-lipoová (alpha-lipoic acid, ALA) patrí medzi mastné kyseliny so stredne dlhým reťazcom a je syntetizovaná z prekurzorov – kyseliny linolovej a aminokyseliny cysteín. Vlastná de novo syntéza ALA je limitovaná dostupnosťou kyseliny linolovej, ktorá patrí medzi esenciálne mastné kyseliny. Vzhľadom na nízku mieru vlastnej syntézy je človek závislý od príjmu ALA potravou. Hlavnými zdrojmi sú predovšetkým zelenina (špenát, brokolica), ovocie a živočíšne tkanivá (srdce, obličky, pečeň). ALA zohráva kľúčovú úlohu v metabolizme sacharidov a lipidov, keďže funguje ako kofaktor dehydrogenáz oxokyselín – pyruvátdehydrogenázy, nevyhnutnej pre tvorbu acetyl-CoA z pyruvátu, a 2-oxoglutarátdehydrogenázy, ktorá je jedným z enzýmov Krebsovho cyklu, v rámci ktorého dochádza k oxidácii acetyl-CoA, pochádzajúceho z glykolýzy a beta-oxidácie mastných kyselín.
Ďalšou významnou funkciou je úloha ALA ako antioxidantu. Vzhľadom na svoju chemickú štruktúru je ALA rozpustná v tukoch, ako aj vo vodnom prostredí, preto je označovaná ako tzv. univerzálny antioxidant. Hlavným mechanizmom antioxidačného účinku ALA je regenerácia iných antioxidačných systémov v rámci premeny ALA z redukovanej formy (dihydrolipoát) na oxidovanú formu (lipoát). Spätnú premenu lipoátu na dihydrolipoát katalyzuje enzým lipoátdehydrogenáza, ktorá využíva NADH ako kofaktor. Ako bolo spomenuté vyššie, v rámci patogenézy diabetickej neuropatie dochádza k nadmernému hromadeniu NADH, čo preťažuje mechanizmus terminálnej oxidácie v mitochondrii a vedie k zlyhaniu produkcie energie. Lipoátdehydrogenáza spotrebúva NADH v rámci regenerácie dihydrolipoátu, čím „odľahčuje“ mitochondrie a zároveň produkuje antioxi-dant – dihydrolipoát.
Dôležitou úlohou ALA je aj regulácia génovej expresie. V prítomnosti ALA dochádza k stabilizácii transkripčného faktora Nrf-2 a k jeho následnej translokácii do jadra. Tento transkripčný faktor následne zvyšuje expresiu génov, kódujúcich antioxidačné enzýmy ako super-oxiddismutáza, kataláza a glutatiónperoxidáza [20]. Nfr-2 zároveň blokuje aktiváciu Nf-κB, v dôsledku čoho dochádza k zníženiu expresie génov, kódujúcich prozápalové cytokíny [20]. Uvedené mechanizmy môžu prispievať k zmierneniu vplyvov patomechanizmov, aktivovaných v rámci diabetickej neuropatie, medzi ktoré zápal a oxidačný stres jednoznačne patria.
Viaceré klinické štúdie potvrdili zlepšenie klinických a elektrofyziologických parametrov DPN pri dávkovani ALA najmenej 600 mg denne [21]. Treba však podotknúť, že primárnym cieľom ani jednej z týchto štúdií nebolo sledovanie vplyvu na neuropatickú bolesť, čo je základny atribút pre tvorbu medzinárodných odporúčaní na liečbu DPN. V metaanalýze klinických štúdií s ALA sa však konštatuje, že existujú dôkazy naznačujúce zmiernenie neuropatickej bolesti po intravenóznej aplikácii ALA [22]. Podávanie ALA je tak dlhodobo súčasťou terapeutickych algoritmov slovenskej, českej aj nemeckej diabetologickej spoločnosti. Medzitým bola publikovaná aj práca zameraná primárne na sledovanie vplyvu ALA na neuropatickú bolesť, ktorej výsledky jednoznačne potvrdili zmiernenie neuropatickej bolesti u pacientov s bolestivou DPN [23]. Nedávno publikovaná práca taktiež potvrdila zmiernenie neuropatických symptómov a súčasne aj zníženie incidencie depresie u pacientov s DPN liečených ALA [24].
ALA sa v klinickej praxi v rámci liečby off-label často využíva aj pri polyneuropatiách nediabetickej etiológie. Jej komplexné zásahy do metabolizmu organizmu sú nádejou na liečbu samotného diabetu, prediabetu, metabolického syndrómu a obezity. Antioxidačné účinky môžu byť nápomocné v liečbe neurodegeneratívnych ochorení ako Parkinsonova a Alzheimerova choroba, ale aj v rámci liečby nádorových ochorení a anti-aging medicíny [25].
Benfotiamín
Vitamín B1 (tiamín) môže aktiváciou trans-ketolázy odkloniť časť metabolizmu glukózy do pentózo-fosfátovej dráhy, a tým zmierniť dôsledky chronickej hyperglykémie. Plazmatické koncentrácie tiamínu sú u pacientov s DM nižšie v porovnaní so zdravou populáciou. Pacienti s DM liečení metformínom môžu mať problematické vstrebávanie tiamínu, keďže tiamín a metformín používajú identický transportér pri črevnej absorpcii. Z tohto dôvodu je výhodnejšie používať v tuku rozpustnú formu tiamínu – benfotiamín, ktorý sa vstrebava z tráviaceho systému nezávisle od metformínu a má aj vyššiu biologickú účinnosť. Efekt benfotiamínu na symptómy DPN potvrdili viaceré klinické štúdie, a to pri dávkovaní v rozsahu 300–600 mg/deň [26,27]. Nedávno publikovaná práca poukazuje na priaznivé ovplyvnenie príznakov DNP pri kombinovanej terapii ALA s benfotiamínom [28].
INÉ MOŽNOSTI LIEČBY V RÁMCI PATOGENETICKY ORIENTOVANEJ TERAPIE DPN
Vitamín B12
Pacienti s DM 2. typu (hlavne pacienti liečení metformínom) majú často deficit vitamínu B12. V tejto skupine pacientov je extrémne vysoká prevalencia DPN, pričom suplementácia vitamínom B12 presvedčivo zmierňuje príznaky DPN [29].
Magnézium
Pacienti s DM 1. typu a DPN majú nižšie koncentrácie intracelulárneho magnézia v porovnaní s pacientmi bez DPN, pričom suplementácia magnéziom u nich viedla k zlepšeniu vybraných parametrov EMG a poklesu incidencie DPN [30]. Analogicky bolo na relatívne početnom súbore pacientov s DM 2. typu (978 pacientov) preukázané, že nižšie sérové koncentrácie magnézia sa spájajú s vyšším výskytom DPN [31].
ZÁVER
V súčasnom koncepte patogeneticky orientovanej liečby DPN majú zásadný význam ALA a benfotiamín, ktorých mechanizmy účinku sú veľmi precízne zdokumentované a ich účinnosť potvrdili viaceré klinické štúdie. Vzhľadom na patofyziologicky odôvodnenú potrebu včasnej iniciácie tejto liečby sa ponúka ako ideálna možnosť začať liečbu benfotiamínom už u pacientov v asymptomatickom štádiu DPN a liečbu podávaním ALA už pri prvých symptómoch DPN (rešpektujúc tak SPC a indikačné obmedzenia platné pre ALA). U pacientov s DPN je potrebné súčasne myslieť aj na častý deficit vitamínu B12 a magnézia a pri ich potvrdenom deficite začať suplementačnú liečbu.
Literatúra
1. Wang L, Gao P, Zhang M et al. Prevalence and ethnic pattern of diabetes and prediabetes in China in 2013. JAMA 2017; 317 (24): 2515–2523. doi: 10.1001/jama.2017.7596.
2. Anjana RM, Deepa M, Pradeepa R et al. Prevalence of diabetes and prediabetes in 15 states of India: results from the ICMR-INDIAB population-based cross-sectional study. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5 (8): 585–596. doi: 10.1016/S2213-8587 (17) 30174-2.
3. Liu X, Xu Y, An M et al. The risk factors for diabetic peripheral neuropathy: a meta-analysis. PLoS One 2019; 14 (2): e0212574. doi: 10.1371/journal.pone.0212574.
4. Prabodha LBL, Sirisena ND, Dissanayake VHW. Susceptible and prognostic genetic factors associated with diabetic peripheral neuropathy: a comprehensive literature review. Int J Endocrinol 2018; 8641942. doi: 10.1155/2018/8641942.
5. Scott JN, Clark AW, Zochodne DW. Neurofilament and tubulin gene expression in progressive experimental diabetes: failure of synthesis and export by sensory neurons. Brain 1999; 122: 2109–2118. doi: 10.1093/brain/122.11.2109.
6. Ma J, Pan P, Anyika M et al. Modulating molecular chaperones improves mitochondrial bioenergetics and decreases the inflammatory transcriptome in diabetic sensory neurons. ACS Chem Neurosci 2015; 6 (9): 1637–1648. doi: 10.1021/acschemneuro.5b00165.
7. Lupachyk S, Shevalye H, Maksimchyk Y et al. PARP inhibition alleviates diabetes-induced systemic oxidative stress and neural tissue 4-hydroxynonenal adduct accumulation: correlation with peripheral nerve function. Free Radic Biol Med 2011; 50 (10): 1400––1409. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2011.01.037.
8. Lupachyk S, Watcho P, Stavniichuk R et al. Endoplasmic reticulum stress plays a key role in the pathogenesis of diabetic peripheral neuropathy. Diabetes 2013; 62 (3): 944–952. doi: 10.2337/db12-0716.
9. Viader A, Sasaki Y, Kim S et al. Aberrant Schwann cell lipid metabolism linked to mitochondrial deficits leads to axon degeneration and neuropathy. Neuron 2013; 77 (5): 886–898. doi: 10.1016/j.neuron.2013.01.012.
10. Kaushal GP, Chandrashekar K, Juncos LA. Molecular interactions between reactive oxygen species and autophagy in kidney disease. Int J Mol Sci 2019; 20 (15): 3791. doi: 10.3390/ijms20153791.
11. Sima AA, Zhang W. Mechanisms of diabetic neuropathy: axon dysfunction. Handb Clin Neurol 2014; 126: 429–442. doi: 10.1016/B978-0-444-53480-4.00031-X.
12. Burg MB, Kador PF. Sorbitol, osmoregulation, and the complications of diabetes. J Clin Invest 1988; 81 (3): 635–640. doi: 10.1172/JCI113366.
13. McLean WG, Pekiner C, Cullum NA et al. Posttranslational modifications of nerve cytoskeletal proteins in experimental diabetes. Mol Neurobiol 1992; 6 (2–3): 225–237. doi: 10.1007/BF02780555.
14. Ryle C, Leow CK, Donaghy M. Nonenzymatic glycation of peripheral and central nervous system proteins in experimental diabetes mellitus. Muscle Nerve 1997; 20 (5): 577–584. doi: 10.1002/ (sici) 1097-4598 (199705) 20: 5<577:: aid-mus6>3.0.co; 2-6.
15. Ramasamy R, Vannucci SJ, Yan SS et al. Advanced glycation end products and RAGE: a common thread in aging, diabetes, neurodegeneration, and inflammation. Glycobiology 2005; 15 (7): 16R–28R. doi: 10.1093/glycob/cwi053.
16. Yan H, Harding, JJ. Glycation-induced inactivation and loss of antigenicity of catalase and superoxide dismutase. Biochem J 1997; 328: 599–605. doi: 10.1042/bj3280599.
17. Feldman EL, Nave KA, Jensen TS et al. DLH new horizons in diabetic neuropathy: mechanisms, bioenergetics, and pain. Neuron 2017; 93 (6): 1296–1313. doi: 10.1016/j.neuron.2017.02.005.
18. Thrainsdottir S, Malik RA, Dahlin LB et al. Endoneurial capillary abnormalities presage deterioration of glucose tolerance and accompany peripheral neuropathy in man. Diabetes 2003; 52 (10): 2615–2622. doi: 10.2337/diabetes.52.10.2615.
19. Ziegler D. Current concepts in the management of diabetic polyneuropathy. Curr Diabetes Rev 2011; 7 (3): 208–220. doi: 10.2174/157339911795843113.
20. Fayez AM, Zakaria S, Moustafa D. Alpha lipoic acid exerts antioxidant effect via Nrf2/HO-1 pathway activation and suppresses hepatic stellate cells activation induced by methotrexate in rats. Biomed Pharmacother 2018; 105: 428–433. doi: 10.1016/j.biopha.2018.05.145.
21. Papanas N, Ziegler D. Efficacy of α-lipoic acid in diabetic neuropathy. Expert Opin Pharmacother 2014; 15 (18): 2721–2731. doi: 10.1517/14656566. 2014.972935.
22. Mijnhout GS, Kollen BJ, Alkhalaf A et al. Alpha lipoic acid for symptomatic peripheral neuropathy in patients with diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Endocrinol 2012; 456279. doi: 10.1155/2012/456279.
23. Agathos E, Tentolouris A, Eleftheriadou I et al.Effect of α-lipoic acid on symptoms and quality of life in patients with painful diabetic neuropathy. J Int Med Res 2018; 46 (5): 1779–1790. doi: 10.1177/0300060518756540.
24. Karalis D T, Karalis T, Karalis S et al. The effect of alpha-lipoic acid on diabetic peripheral neuropathy and the upcoming depressive disorders of type II diabetics. Cureus 2021; 13 (1): e12773. doi: 10.7759/cureus.12773.
25. Salehi B, Berkay Yılmaz Y, Antika G et al. Insights on the use of α-lipoic acid for therapeutic purposes. Biomolecules 2019; 9 (8): 356. doi: 10.3390/biom9080356.
26. Stracke H, Gaus W, Achenbach U et al. Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): results of a randomised, double blind, placebo-controlled clinical
study. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2008; 116 (10): 600–605. doi: 10.1055/s-2008-1065351.
27. Haupt E, Ledermann H, Kopcke W. Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy – a three-week randomized, controlled pilot study (BEDIP Study). Int J Clin Pharmacol Ther 2005; 43 (2): 71–77. doi: 10.5414/cpp43071.
28. Popa AR, Bungau S, Vesa CM et al. Evaluating the efficacy of the treatment with benfotiamine and alpha-lipoic acid in distal symmetric painful diabetic polyneuropathy. Revista de Chimie 2019; 70 (9): 3108–3114. doi: 10.37358/RC.19.9.7498.
29. Alvarez M, Rincon Sierra O, Saavedra G et al. Vitamin B12 deficiency and diabetic neuropathy in patients taking metformin: a cross-sectional study. Endocrine Connections 2019; 8 (10): 1324–1329. doi: 10.1530/EC-19-0382.
30. De Leeuw I, Engelen E, De Block C et al. Long term magnesium supplementation influences favourably the natural evolution of neuropathy in Mg-depleted type 1 diabetic patients (T1DM). Magnes Res 2004; 17 (2): 109–114.
31. Chu C, Zhao W, Zhang Y et al. Low serum magnesium levels are associated with impaired peripheral nerve function in type 2 diabetic patients. Sci Rep 2016; 6: 3262. doi: 10.1038/srep32623.
MUDr. Michal Cibulka, PhD.¹
MUDr. Milan Grofi k, PhD.²
¹BioMed – Martinské centrum pre bio medicínu, JLF UK v Martine
²Neurologická klinika JLF UK a UN Martin
michal.cibulka@uniba.sk
Autori článku nedeklarovali konflikt záujmov s výnimkou nasledujúcich skutočností: • M. Cibulka: prednášajúci pre spoločnosť Wörwag Pharma Slovensko, s. r. o. • M. Grofik: participácia na klinických štúdiách/firemnom grante pre spoločnosti AbbVie, Alkahest, Retrotope, prednášajúci pre spoločnosti: Wörwag Pharma Slovensko s. r. o., Sandoz, Krka, Viatris, UCB s. r. o., organizačná zložka, EVER Pharma.