0 Léčba chronických zánětů jater se zaměřením na nealkoholickou steatohepatitidu - SÚČASNÁ KLINICKÁ PRAX

Léčba chronických zánětů jater se zaměřením na nealkoholickou steatohepatitidu

PharmDr. MVDr. Vilma Vranová, Ph.D.

Súč Klin Pr 2021; 1: 35–40

Souhrn

Nejčastějším chronickým jaterním onemocněním ve vyspělých zemích, a to i u dětí a adolescentů, je nealkoholová tuková choroba jater (NAFLD). Pochopení vzniku inzulinové rezistence změnilo vnímání steatohepatitidy z „jaterního projevu metabolického syndromu (MS) “ na pozici „iniciátora“ této závažné choroby. Klinicky stanovená dia­gnóza MS by tak měla automaticky vést i ke zhodnocení funkčního i morfologického stavu jater. V současné době neexistuje žádný léčivý přípravek určený přímo pro léčbu NAFLD. Vedle režimových opatření a správné terapie jednotlivých komponent metabolického syndromu je nezbytné ovlivnění zánětlivých změn poškozujících hepatocyty a zamezení vzniku a progresi jaterní fibrózy. Jako velmi účinný se jeví silymarin, jehož komponenty mají výrazný protizánětlivý efekt, jsou zhášeče volných kyslíkových radikálů, duální inhibitory cyklooxygenázy i lipoxygenázy (COX/LOX), inhibitory destičky aktivujícího faktoru (PAF). Silymarin v mnoha studiích normalizoval jak markery jaterního poškození (AST, LT, ALP), oxidačního stresu či zánětu, tak parametry glykemické kontroly (HbA1c, GNL, PPG) i lipidového spektra.

Klíčová slova

nealkoholová tuková choroba jater (NAFLD) – steatohepatitida – silymarin

Summary

Treatment of chronic liver inflammations with a focus on non-alcoholic steatohepatitis. Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is the most common chronic liver disease in developed countries, also affecting children and adolescents. Understanding the origin of insulin resistance has changed the way steatohepatitis is perceived: rather than a liver symptom of metabolic syndrome (MS) ’, it is seen as a ‘trigger’ of this serious disease; therefore, a clinically established dia­gnosis of MS should automatically lead to an evaluation of liver function and morphology. At the moment, there is no medicinal product designated specifically for the treatment of NAFLD. Apart from lifestyle changes and appropriate therapy of the different metabolic syndrome components, it is necessary to regulate the inflammatory changes affecting the hepatocytes and prevent the onset and progression of liver fibrosis. Silymarin appears to be a highly effective treatment option, with components that have a significant anti-inflammatory effect, eliminate oxygen free radicals and act as dual inhibitors of cyclooxygenase and lipoxygenase (COX/LOX) and platelet activating factor (PAF) inhibitors. Many studies have shown that silymarin was able to normalise the markers of liver damage (AST, LT, ALP) and oxidative stress and inflammation, as well as glycaemic control (HbA1c, FBG, PPG) and lipid spectrum parameters.

Key words

non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) – steatohepatitis – silymarin

ÚVOD

Játra jsou největší exokrinní žlázou v těle a životně nezbytným orgánem. Jednou z nejčastějších příčin jaterních chorob ve vyspělých zemích je konzumace alkoholu. Při jeho chronickém abúzu je nejčastější prvotní změnou steatóza jaterních buněk. Tyto změny mohou následně vést k zánětlivé reakci, která může vyústit až v akutní alkoholovou hepatitidu či chronické jaterní poškození [1].

Nealkoholická steatohepatitida (nonalcoholic steatohepatitis – NASH) je termín užívaný k popisu poškození jater u nemocných bez abúzu alkoholu, u kterých je bio­ptický nález stejný jako u nemocných s alkoholickou steatohepatitidou. Jaterní léze podobající se alkoholické steatohepatitidě u pacientů bez větší konzumace alkoholu poprvé popsal Jurgen Ludwig z Mayo Clinic v roce 1980, v současnosti je nealkoholová tuková choroba jater (nonalcoholic fatty liver disease – NAFLD) nejčastější chronické jaterní onemocnění ve vyspělých zemích [2]. NAFLD se dnes považuje za jaterní manifestaci metabolického syndromu, dle posledních teorií je steatohepatitida prvotním postižením, které iniciuje vznik diabetu mellitu 2. typu [3]. Nealkoholická jaterní steatóza se v rozvinutých zemích stává nejrozšířenější příčinou onemocnění jater i u dětí a dospívajících, doprovází tak epidemii obezity. U obézních adolescentů se vyskytuje až v 80 % případů. Zde svou roli nepochybně hraje i obliba sladkých nápojů obsahujících vysoké množství fruktózy [4]. Iniciální stadium může při působení komplexních metabolických změn v časovém průběhu progredovat k závažnějšímu jaternímu poškození včetně obrazu steatohepatitidy, nekrotizujícího zánětu a fibrózy [5].

DEFINICE NAFLD

Onemocnění NAFLD lze rozdělit podle histologického nálezu na prostou steatózu (tukové inkluze ve > 5 % hepatocytů při histologickém vyšetření) a NASH (kromě steatózy jsou přítomny zánětlivé změny a známky poškození hepatocytů –balonová degenerace hepatocytů, může být přítomna zánětlivá infiltrace a jaterní fibróza). Ve fázi cirhózy může tuk z hepatocytů postupně mizet (tzv. vyhaslý NASH) a dia­gnóza je pak postavena na anamnestických údajích a klinických souvislostech (obr. 1) [6].

TERAPIE

Dosud nejvýznamnější a nejúčinnější terapeutickou metodou NAFLD je komplexní změna životního stylu (tab. 1).
V současné době neexistuje žádný léčivý přípravek určený přímo pro léčbu NASH. Velmi důležitou součástí péče o nemocné s NASH je správná terapie jednotlivých komponent metabolického syndromu, zejména hypertenze a dyslipidemie. Dalším velmi významným úkolem je ovlivnit zejména zánětlivé změny poškozující hepatocyty a zabránit vzniku a progresi jaterní fibrózy.

Hepatoprotektiva

Pojmem hepatoprotektiva označujeme látky, které mohou mít příznivý vliv na regeneraci jaterních buněk či na zpomalení ně­kte­rých patologických procesů při akutních i chronických jaterních chorobách (tab. 2).
Chemická struktura odtučněných sójových fosfolipidů je stejná jako u endogenních fosfolipidů. Zabudování těchto molekul s vysokým obsahem energie zejména do buněčných membrán usnadňuje regeneraci poškozené jaterní tkáně. Účinek standardizovaného extraktu ostropestřce mariánského je mnohem širší a má mnohem větší dosah.

Ostropestřec mariánský (Silybum marianum)

Ostropestřec mariánský je obvykle 60–150 cm vysoká bylina s kůlovitým kořenem a chudě větvenou lodyhou. Lodyha je plná, zaobleně hranatá, s bílou dření. Listy v přízemní růžici jsou až 40 cm dlouhé, tvarem i barvou podobné lodyžním. Dolní lodyžní listy jsou přisedlé, horní poloobjímavé, obvejčité až kopinaté, peřenolaločné až peřenoklané s úkrojky na okraji nepravidelně ostnitými, na líci lesklé. Drogou je plod (nesprávně semeno) – cardui mariae fructus. Hlavními obsahovými látkami Silybum marianum je skupina flavonolignanů komplexně nazývaná silymarin. Silymarin se skládá ze tří izomerických sloučenin – silybinin, silydianin a silychristin. Mezi další obsahové látky této drogy patří olej s vysokým podílem nenasycených mastných kyselin, aminokyseliny se značným podílem zástupců obsahujících síru, cukry, hořčiny a silice [10]. Účinné látky jsou bezprostředně pod osemením, a proto se používá semeno i se slupkou [11].

Silymarin

Silymarin a jedna z jeho strukturálních komponent silybinin jsou substance s doloženými hepatoprotektivními vlastnostmi. Údaje v literatuře naznačují, že silymarin a silybinin působí čtyřmi různými cestami:

KLINICKÉ STUDIE

Silymarin v mnoha studiích normalizoval nejen markery jaterního poškození (AST, ALT, ALP), oxidačního stresu či zánětu, ale zlepšil parametry glykemické kontroly (HbA1c, GNL, PPG) i lipidového spektra (TAG, HDL) [19–24]. Například studie Hajaghamohammadi et al (2008) sledovala účinek dvouměsíčního podávání 140 mg silymarinu na hladinu ALT a AST u pacientů s NAFLD. Silymarin signifikantně snižoval hladiny ALT i AST (snížení až o 41 % u ALT) oproti placebu. Ke stejnému závěru dospěli Zhong et al (2017) ve své metaanalýze (PRISMA) randomizovaných klinických studií.

Účinnost a bezpečnost silymarinu u pacientů s chronickými chorobami jater ověřila i multicentrická, prospektivní klinická studie IMHOTEP Holománě et al (2014) [25]. Do studie bylo zařazeno 1 069 ambulantních pacientů s chronickou hepatopatií v 98 internistických, gastroenterologických a hepatologických ambulancích na Slovensku. Pacienti byli léčeni silymarinem po dobu 36 týdnů s definovanými intervaly mezi kontrolami, dávkování silymarinu určoval lékař na základě klinického stavu a průběžného laboratorního nálezu u každého pacienta individuálně. Léčba silymarinem navodila statisticky významný pokles markerů hepatálního poškození, nicméně také ukázala problematická místa.

Terapeutický efekt silymarinu se signifikantně zvyšuje se zvýšením dávky, ale dávky silymarinu 60–140 mg/den nemají prakticky žádný terapeutický efekt. Metaanalýzy klinických studií jasně ukázaly, že pozitivní efekt na sledované cílové parametry, včetně mortality související s onemocněním jater, byl dosažen až při denní terapeutické dávce ≥ 420 mg. To potvrdila i výše zmiňovaná studie IMHOTEP. Dále je nutné připomenout, že silymarin má krátký bio­logický poločas, a tak je nutné užívat léčivo třikrát denně, což klade důraz na dostatečnou compliance pacienta.

DOPLŇKY STRAVY

Přes veškerou snahu ně­kte­rých výrobců potravních doplňků o prezentaci svých výrobků jako „rychleji registrovaného léčiva“ jsou doplňky stravy pouze zvláštní kategorií potravin. Definuje je § 2 písm. g) zákona č. 110/1997 Sb., o potravinách a tabákových výrobcích a o změně a doplnění ně­kte­rých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen „zákon o potravinách“) jako „potravinu, jejímž účelem je doplňovat běžnou stravu“. Potravní doplňky tak nejsou určeny k léčbě či prevenci onemocnění. Účinky deklarované výrobcem nejsou nikým ověřovány, protože u doplňků stravy není posuzována jejich účinnost; nejsou nikde registrovány. Doplňky stravy nemohou dle platných právních předpisů deklarovat vlastnosti prevence, léčby nebo vyléčení onemocnění nebo na tyto vlastnosti odkazovat. Pokud se výrobce doplňku stravy odkazuje na klinické studie provedené s léčivým přípravkem, jedná se nekalý způsob reklamy [26].

Dalším problémem je skutečný obsah účinných látek v doplňcích stravy. Doplňky stravy, jak bylo výše zmíněno, nespadají do gesce resortu zdravotnictví, nepodléhají registračnímu procesu. Jedinou povinností provozovatele potravinářského podniku, který vyrábí nebo uvádí na trh doplňky stravy, je před jejich prvním uvedením na trh zaslat Ministerstvu zemědělství český text označení, včetně povinných informací, který bude uveden na obalu výrobku. Pro splnění informační povinnosti není nutné přikládat výsledky jakýchkoliv testů či kontrol nezávadnosti a ani v rámci přijetí notifikace nebo nahlašování v místě určení nepodléhají doplňky stravy ze strany resortu Ministerstva zemědělství žádnému schvalovacímu procesu [27]. Jediná informace o složení je tak číslo napsané na obalu potravního doplňku.

Pro doplnění, účinné látky silymarinu nejsou rozpustné ve vodě, lékopisný extrakt je připravován jako výluh v metanolu nebo etanolu, extrakce silymarinu horkou vodou proto není příliš efektivní, resp. množství účinných látek je v takto získaném roztoku prakticky zanedbatelné. Příprava čaje z rozdrcených plodů ostropestřce mariánského tak nemá žádný smysl.

ZÁVĚR

Pochopení vzniku inzulinové rezistence změnilo vnímání jater a steatohepatitidy z „jaterního projevu metabolického syndromu“ na pozici „iniciátora“ této závažné choroby – zejména díky poznání úlohy volných mastných kyselin ve vzniku inzulinové rezistence [3]. Úloha silymarinu je v této indikaci primárně protizánětlivá, silymarin funguje jako zhášeč kyslíkových radikálů, čímž tlumí oxidační stres indukovaný metabolickým stresem při inzulinové rezistenci. V každém případě je klinická přítomnost „fenotypu metabolického syndromu“ rizikovým faktorem i pro přítomnost hepatopatie. Klinicky stanovená dia­gnóza metabolického syndromu by měla automaticky vést i ke zhodnocení aktuálního funkčního i morfologického stavu jater. V terapii je třeba mít na paměti, že silymarin v dávkách 60–140 mg/den nemá prakticky žádný terapeutický efekt. Pro dosažení terapeutického efektu je třeba dodržovat dávkování stanovené SPC používaných léčivých přípravků, tj. 3–6 mg silymarinu na kilogram tělesné hmotnosti denně, což odpovídá dávkování 3krát denně 150 mg silymarinu [28,29].

Literatura

1. Brůha R, Dvořák K, Petrtýl J et al. Alkoholové poškození jater. Med Pro Praxi 2009; 6 (3): 144–146.
2. Brůha R, Dvořák K, Fejfar T et al. Doporučený postup České hepatologické společnosti ČLS JEP pro dia­gnostiku a léčbu nealkoholové tukové choroby jater. Gastroent Hepatol 2020; 74 (2): 103–110. doi: 10.14735/amgh2020103.
3. Van Wagner LB, Rinella ME. The role of insulin-sensitizing agents in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Therap Adv Gastroenterol 2011; 4 (4): 249–263. doi: 10.1177/1756283X11403809.
4. Fakhoury-Sayegh N, Trak-Smayra V, Sayegh R et al. Fructose threshold for inducing organ damage in a rat model of nonalcoholic fatty liver disease. Nutr Res 2019; 62: 101–112. doi: 10.1016/j.nutres.2018.11.003.
5. Marinov Z, Pastucha D. Komplexní metabolické změny u obézních dětí. Pediatr Praxi 2012; 13 (1): 12–15.
6. HCV-Trials. NASH. [on-line]. Dostupné na: http: //www.hcv-trials.com/nash/NAFLD-NASH.asp.
7. Svačina Š a kol. Klinická dietologie. Praha: Grada 2008: 24.
8. Lata J, Juránková J. Probio­tika v léčbě jaterních chorob. Klin Farmakol Farm 2011; 25 (3): 142–143.
9. Stibůrek O, Příbramská V, Lata J. Místo probio­tik v léčbě (nejen) gastrointestinálních chorob. Med Pro Praxi 2008; 5 (6): 258–260.
10. Tůmová L, Gallová K. Terapeutické účinky Silybum marianum. Prakt Lékáren 2006; 2 (4): 185–187.
11. Korbelář J, Endris Z. Naše rostliny v lékařství. Praha: Avicenum 1974: 308–309.
12. Viktorová J, Dobiasová S, Řehořová K et al. Antioxidant, anti-inflammatory, and multidrug resistance modulation activity of silychristin derivatives. Antioxidants (Basel) 2019; 8 (8): 303. doi: 10.3390/antiox8080303.
13. Gupta OP, Sing S, Bani S et al Anti-inflammatory and anti-arthritic activities of silymarin acting through inhibition of 5-lipoxygenase. Phytomedicine 2000; 7 (1): 21–24. doi: 10.1016/S0944-7113 (00) 80017-3.
14. Dehmlow C, Erhard J, De Groot H. Inhibition of Kupffer cell functions as an explanation for the hepatoprotective properties of silibinin. Hepatology 1996; 23 (4): 749–754. doi: 10.1053/jhep.1996.v23.pm0008666328.
15. Esmaeil N, Anaraki SB, Gharagozloo M et al. Silymarin impacts on immune system as an immunomodulator: one key for many locks. Int Immunopharmacol 2017; 50: 194–201. doi: 10.1016/j.intimp.2017.06.030.
16. Morales-González JA, Gayosso-Islas E, Sánchez-Moreno C et al. Oxidative stress and chronic degenerative diseases – a role for antioxidants. Chapter: Protective effect of silymarin on liver damage by xenobio­tics. London: IntechOpen 2013. doi: 10.5772/51502.
17. Vargas-Mendoza N, Madrigal-Santillán E, Morales-González Á et al. Hepatoprotective effect of silymarin. World J Hepatol 2014; 6 (3): 144–149. doi: 10.4254/wjh.v6.i3.144.
18. Trappoliere M, Caligiuri A, Schmid M et al. Silybin, a component of silymarin, exerts anti-inflammatory and anti-fibrogenic effects on human hepatic stellate cells. J Hepatol 2009; 50 (6): 1102–1111. doi: 10.1016/j.jhep.2009.02.023.
19. Hajaghamohammadi AA, Ziaee A, Rafiei R. The efficacy of silymarin in decreasing transaminase activities in non-alcoholic fatty liver disease: a randomized controlled clinical trial. Hepat Mon 2008; 8 (3): 191–195.
20. Zhong S, Fan Y, Yan Q et al. The therapeutic effect of silymarin in the treatment of nonalcoholic fatty disease: a meta-analysis (PRISMA) of randomized control trials. Medicine (Baltimore) 2017; 96 (49): e9061. doi: 10.1097/MD.0000000000009061.
21. Huseini HF, Larijani B, Heshmat R et al. The efficacy of Silybum marianum (L.) Gaertn. (silymarin) in the treatment of type II diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial. Phytother Res 2006; 20 (12): 1036–1039. doi: 10.1012/ptr.1988.
22. Loguercio C, Federico A, Trappoliere M et al. The effect of a silybin-vitamin e-phospholipid complex on nonalcoholic fatty liver disease: a pilot study. Dig Dis Sci 2007; 52 (9): 2387–2395. doi: 10.1007/s10620-006-9703-2.
23. Hashemi SJ, Hajiani E, Sardabi EH. A placebo-controlled trial of silymarin in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Hepat Mon 2009; 9 (4): 265–270.
24. Cacciapuoti F, Scognamiglio A, Palumbo R et al. Silymarin in non alcoholic fatty liver disease. World J Hepatol 2013; 5 (3): 109–113. doi: 10.4254/wjh.v5.i3.109.
25. Holomáň J,, Lietava J, Borecký P. Účinnosť a bezpečnosť silymarínu u pacientov s chronickými chorobami pečene – multicentrická, prospektívna, otvorená klinická štúdia IMHOTEP. Gastroent Hepatol 2014; 68 (4): 346–355.
26. SÚKL. Rozlišení doplňků stravy od léčivých přípravků. [on-line]. Dostupné na: https: //www.sukl.cz/leciva/rozliseni-doplnku-stravy-od-lecivych-pripravku?highlightWords=dopl%C5%88ky.
27. eAGRI. Doplňky stravy. [on-line]. Dostupné na: http: //eagri.cz/public/web/mze/potraviny/doplnky-stravy/.
28. SPC přípravku Lagosa (94/409/97-C), sp.zn.sukls98328/2020, www.sukl.cz (1. 3. 2021).
29. SPC přípravku Silymarin AL 50 mg (80/478/99-C), sp. zn. sukls111441/2020, www.sukl.cz (1. 3. 2021).

Autorka článku nedeklarovala žádný konflikt zájmů.

PharmDr. MVDr. Vilma Vranová, Ph.D.

Ústav aplikované farmacie
Farmaceutická fakulta MU, Brno
vranovav@pharm.muni.cz

SKP 2021-01_vranova (1).pdf (1,4 MiB)