Embolic stroke of undetermined source (ESUS)
MUDr. Miroslav Mako
Súč Klin Pr 2020; 2: 23–25
Súhrn
ESUS je ischemická náhla cievna mozgová príhoda (iNCMP) neznámej etiológie. Diagnóza sa stanovuje per exclusionem. Predstavuje asi 17 % všetkých iNCMP a má vysoké riziko recidívy. Pacienti s ESUS bývajú mladší a majú menej rizikových faktorov. Existuje široké spektrum potenciálnych zdrojov embolizácie, preto je dôležité dôsledné pátranie po príčine. Výber účinnej sekundárnej prevencie závisí od patofyziológie. Na základe dostupných dôkazov je v prípade ESUS indikovaná antiagregačná liečba.
Kľúčové slová
ischemická mozgová príhoda – etiológia – embolizácia – antiagreganciá
Summary
Embolic stroke of undetermined source (ESUS). ESUS is a subtype of acute ischaemic stroke (AIS) of unknown aetiology. The diagnosis is made by exclusion. It represents about 17% of all AIS and has a high risk of recurrence. Patients with ESUS tend to be younger and have fewer risk factors. There is a wide range of potential sources of embolisation, so a thorough search for the cause is important. The choice of effective secondary prevention depends on the pathophysiology. Based on the available evidence, antiplatelet therapy is indicated for ESUS.
Key words
ischaemic stroke – aetiology – embolisation – antiplatelet agents
ESUS (Embolic Stroke of Undetermined Source) je podtypom ischemickej náhlej cievnej mozgovej príhody neznámej etiológie definovaný ako nelakunárny mozgový infarkt bez závažnej stenózy prívodnej tepny alebo kardioembolickej príčiny. V rámci TOAST klasifikácie patrí do skupiny kryptogénnych iNCMP.
Definujú ho nasledovné diagnostické kritériá:
- ischemické ložisko potvrdené CT alebo MR vyšetrením nie lakunárneho charakteru,
- nie sú prítomné kardioembolické zdroje,
- nie je prítomná viac ako 50% stenóza prívodnej mozgovej extrakraniálnej alebo intrakraniálnej tepny zásobujúcej oblasť ischemického ložiska,
- nie je identifikovaná iná príčina iNCMP (napr. vaskulitída, disekcia tepny, migréna/vazospazmus, abúzus drog atď.).
Diagnóza ESUS sa stanovuje per exclusionem na základe výsledkov rádiologických a kardiologických vyšetrení. CT alebo MR sú jednak potrebné na vylúčenie hemorágie, jednak umožňujú detekciu embolického obrazu ischemických lézií. Na vylúčenie fibrilácie predsiení je potrebné minimálne 12-zvodové EKG a aspoň 24-hodinový EKG monitoring s automatickou detekciou porúch rytmu. Echokardiografia (TTE a/alebo TEE) sa realizujú za účelom detekcie iných závažných kardiálnych rizikových faktorov (napr. intrakardiálne tromby, ejekčná frakcia pod 30 % atď.). Na vylúčenie závažnej stenózy prívodnej MR mozgovej tepny sa odporúča použiť MR eventuálne CTAG vyšetrenie, DSA alebo ultrazvukové vyšetrenie [1].
ESUS predstavuje 9 – 25 % všetkých iNCMP. Pacienti s ESUS bývajú mladší (vekový priemer cca 65 rokov) a mávajú menej rizikových faktorov. Má pomerne vysoké riziko recidívy – ročne asi 4,5 %, kumulatívne riziko počas piatich rokov predstavuje 29 %, čo je porovnateľné s rizikom pri kardioembolickej iNCMP (26,8 %), ale podstatne vyššie ako pri ostatných typoch iNCMP. Mortalita je signifikantne nižšia ako pri kardioembolickej príhode [2,3].
Optimálna sekundárna prevencia záleží od prebiehajúcej patofyziológie. Možné zdroje ESUS sú zhrnuté v tab. 1 [1,4].
Vzhľadom na nedostatok dát aktuálne nie je jednoznačne zodpovedaná otázka liečby. Platné odporúčania uprednostňujú antiagregačnú terapiu u väčšiny podtypov iNCMP vrátane kryptogénnej NCMP. Bolo ale dokázané, že antiagregačná liečba nemá čistý klinický benefit pri ESUS [2,5]. Štúdia WARRS nepreukázala rozdiel medzi warfarínom a kyselinou acetylsalicylovou (ASA) v redukcii rizika recidívy iNCMP pri nekardioembolickej iNCMP a podľa subanalýzy warfarín signifikantne redukoval riziko recidívy iNCMP a smrti po prvej iNCMP u pacientov s kryptogénnou iNCMP bez arteriálnej hypertenzie v porovnaní s ASA [6,7].
Histologickým vyšetrením bolo zistené, že tromby pri kardioembolických a kryptogénnych iNCMP majú vyššie zastúpenie fibrínu ako pri nekardioembolických príhodách [8]. Antikoagulačná liečba je efektívnejšia ako antiagregačná v prevencii tvorby trombov vzniknutých polymerizáciou fibrínu [9]. Nové orálne antikoagulanciá (Non-vitamin-K Oral Anticoagulants, NOACs), ktoré blokujú špecifický cieľ v koagulačnej kaskáde, majú podobnú alebo lepšiu účinnosť a signifikantne nižšie riziko intrakraniálneho krvácania u pacientov s FA [1,2]. Potvrdená účinnosť antikoagulačnej liečby u pacientov s fibriláciou predsiení viedla k hypotéze, že antikoagulačná liečba by mohla byť efektívnejšia ako antiagregačná v prevencii recidívy iNCMP po nedávnom ESUS. Efekt NOACs v sekundárnej prevencii ESUS bol, resp. je t.č. hodnotený vo viacerých klinických štúdiách.
V klinickej štúdii NAVIGATE ESUS nebol rivaroxabán účinnejší ako ASA v sekundárnej prevencii ESUS a mal vyššie riziko krvácania. V štúdii bolo spolu 7 213 pacientov randomizovaných do dvoch ramien – 3 609 užívalo rivaroxabán 15 mg denne a 3 604 užívalo 100 mg ASA denne. Pacienti boli priemerne sledovaní 11 mesiacov a štúdia bola predčasne ukončená pre nedostatočnú účinnosť a zvýšené riziko krvácania spojené s užívaním rivaroxabánu. Primárny cieľ sa vyskytol v skupine s rivaroxabánom u 172 pacientov (ročné riziko 5,1 %) a u 160 pacientov v skupine s ASA (ročné riziko 4,8 %) (p = 0,52). Recidívu iNCMP malo 158 pacientov v skupine s rivaroxabánom a 156 v skupine s ASA (ročné riziko 4,7 % v oboch skupinách). Závažné krvácanie bolo u 62 pacientov v skupine s rivaroxabánom a u 23 v skupine s ASA (ročné riziko 1,8 % vs. 0,7 %) (p < 0,001) [10].
Účinnosť dabigatranu v sekundárnej prevencii ESUS bola s ASA porovnávaná v klinickej štúdii RE-SPECT ESUS. Pacienti boli sledovaní priemerne 19 mesiacov. Riziko recidívy iNCMP bolo v ramene s dabigatranom 4,1 % ročne a v ramene s ASA 4,9 % ročne, čo bol nesignifikantný rozdiel. Riziko závažného krvácania bolo podobné v oboch skupinách 1,7 %; resp. 1,4 % ročne. Boli zaznamenané tri fatálne krvácania, všetky v ramene s ASA [11].
ATTICUS bola otvorená klinická štúdia, do ktorej bolo randomizovaných 500 pacientov. Porovnával sa efekt apixabánu v dávke 5 mg 2-krát denne s 100 mg ASA 1-krát denne. Liečba bola zahájená do siedmich dní od vzniku ESUS. Pacienti museli mať implantovaný slučkový rekordér – ICM (Implantable Cardiologic Monitoring), aby mohli byť zaradení do štúdie. Primárny outcome je výskyt aspoň jednej novej ischemickej lézie identifikovanej MR vyšetrením počas 12 mesiacov.
Sekundárne outcomy sú:
- riziko vaskulárnej príhody: ischemickej, hemoragickej, systémovej embolizácie (SE),
- závažné kardiovaskulárne príhody: MACE (Major Adverse Cardiovascular Events)
- a krvácanie.
Nábor pacientov mal plánované ukončenie v decembri 2019. Výsledky by mali byť publikované na jeseň 2020 [12]. V klinickej štúdii ARCADIA bol nábor pacientov zahájený v januári 2018. Porovnáva efekt apixabánu 5 mg 2-krát denne a ASA pri nedávanej kryptogénnej iNCMP a známou predsieňovou kardiopatiou. Redukovaná dávka 2,5 mg 2-krát denne je podávaná pacientom, ktorí spĺňajú aspoň dve z nasledujúcich kritérií:
- vek 80 a viac rokov,
- telesná hmotnosť 60 a menej kg,
- alebo sérová hladina kreatinínu 1,5 mg/dl a viac.
Primárny cieľ je recidíva NCMP (ischemickej, hemoragickej alebo nešpecifikovanej). Sekundárne ciele sú opakovaná iNCMP/SE, symptomatická intrakraniálna hemoragia, závažné krvácanie okrem intrakraniálnej hemoragie a mortalita. Plánovaná je randomizácia 1 100 pacientov a ukončenie štúdie v roku 2022 [13].
ESUS prestavuje asi 17 % všetkých iNCMP a je spojený s vysokým rizikom recidívy. Cieľom je indikovať správnu sekundárnu prevenciu na základe najpravdepodobnejšej etiológie. Klinický koncept ESUS a s tým spojené už ukončené a prebiehajúce klinické štúdie sú konkrétne kroky smerujúce k optimálnej sekundárnej prevencii pre daného pacienta. Aj keď výsledky NAVIGATE ESUS a RE-SPECT ESUS nepotvrdili predpokladané teórie, ďalšie prebiehajúce klinické štúdie by mohli pomôcť odpovedať ďalšie otvorené otázky v tejto oblasti, ako je dávkovanie NOAK, frekvencia a typ hemoragických komplikácií v populácii pacientov s ESUS a úloha NOAK v sekundárnej prevencii [4]. Výsledky ukončených klinických štúdií nám stále nezodpovedali otázku, akú sekundárnu prevenciu použiť pri ESUS, je teda naďalej nevyhnutné venovať maximálne úsilie na identifikáciu zdroja embolizácie.
Literatúra
1. Hart RG, Diener HCh, Coutts SB et al. Embolic strokes of undetermined source: the case for a new clinical construct. Lancet Neurol 2014; 13 (4): 429–438. doi: 10.1016/S1474-4422 (13) 70310-7.
2. Geisler T, Mengel A, Ziemann U et al. Management of embolic stroke of undetermined source (ESUS). Drugs 2018; 78 (8): 823–831. doi: 10.1007/s40265-018-0912-8.
3. Hart RG, Catanese L, Perera KS et al. Embolic stroke of undetermined source: a systematic review and clinical update. Stroke 2017; 48 (4): 867–872. doi: 10.1161/STROKEAHA.116.016414.
4. Tomek A. Embolic Stroke of Undetermined Source (ESUS). CNS 2018; 4 (1): 92–97.
5. Ntaios G, Venmos K, Lip GY et al. Risk Stratification for Recurrence and Mortality in Embolic Stroke of Undetermined Source. Stroke 2016; 47 (9): 2278–2285. doi: 10.1161/STROKEAHA.116.013713.
6. Mohr JP, Thompson JL, Lazar RM et al. A comparison of warfarin and aspirin for the prevention of recurrent ischemic stroke. N Engl J Med 2001; 345 (20): 1444–1451. doi: 10.1056/NEJMoa011258.
7. Sacco RL, Prabhakaran S, Thompson JL et al. Comparison of warfarin versus aspirin for the prevention of recurrent stroke or death: subgroup analyses from the Warfarin-Aspirin Recurrent Stroke Study. Cerebrovasc Dis 2006; 22 (1): 4–12. doi: 10.1159/000092331.
8. Sporns PB, Hanning U, Schwindt W et al. Ischemic Stroke: What Does the Histological Composition Tell Us About the Origin of the Thrombus? Stroke 2017; 48 (8): 2206–2210. doi: 10.1161/STROKEAHA.117.016590.
9. Spence JD. Cardioembolic stroke: everything has changed. Stroke Vascul Neurol 2018; 3 (2): 76–83. doi: 10.1136/svn-2018-000143.
10. Hart RG, Sharma M, Mundl H et al. Rivaroxaban for secondary stroke prevention in patients with embolic strokes of undetermined source: design of the NAVIGATE ESUS randomized trial. Eur Stroke J 2016; 1 (3): 146–154. doi: 10.1177/2396987316663049.
11. Diener HCh, Easton JD, Granger ChB et al. Design of Randomized, double-blind, Evaluation in secondary Stroke Prevention comparing the Efficacy and safety of the oral Thrombin inhibitor dabigatran etexilate vs. acetylsalicylic acid in patients with Embolic Stroke of Undetermined Source (RE-SPECT ESUS). Int J Stroke 2015; 10 (8): 1309–1312. doi: 10.1111/ijs.12630.
12. Apixaban for Treatment of Embolic Stroke of Undetermined Source (ATTICUS) [on-line]. Available from: https: //clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT02427126.
13. AtRial Cardiopathy and Antithrombotic Drugs In Prevention After Cryptogenic Stroke (ARCADIA) [on-line]. Available from: https: //clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03192215.
MUDr. Miroslav Mako
Neurologické oddelenie
FN Trnava