Predĺžená tromboprofylaxia u pacientov s venóznym tromboembolizmom
Súč Klin Pr 2020; 1: 32–37
MUDr. Tomáš Petrovič, PhD.
Súhrn
Základnou otázkou v liečbe venózneho tromboembolizmu ostáva jej dĺžka, a to najmä z hľadiska sekundárnej prevencie rekurentného venózneho tromboembolizmu. V literatúre máme početné dostupné údaje poukazujúce na dobrý efekt predĺženej antikaogulačnej liečby na rekurenciu tromboembolizmu, čo je však kompenzované vyšším rizikom krvácania. Preto odporúčame individuálny prístup zvažujúci jednak rizikové faktory rekurencie VTE ako aj riziko krvácania.
Kľúčové slová
venózny tromboembolizmus – hĺbková žilová trombóza – pľúcna embólia – antikoagulačná liečba
Summary
Prolonged thromboprophylaxy of patients with venous thromboembolism. The main question regarding the treatment of venous thromboembolism is its length from the perspective of secondary prevention of recurrent venous thromboembolism. In literature there are numerous data pointing to the good effect of prolonged anticoagulant treatment for recurrent thromboembolism, although it is compensated by a higher risk of bleeding. Hence we advise an individual approach, taking into account the risk factors of the recurrence of VTE as well as the risk of bleeding.
Key words
venous thromboembolism – deep vein thrombosis – pulmonary embolism – anticoagulant treatment
ÚVOD
Cieľom antikoagulačnej liečby po akútnej epizóde venózneho tromboembolizmu (VTE) – čiže hĺbkovej žilovej trombóze (HŽT) a/alebo pľúcnej embólie (PE) – je jednak liečba samotného tromboembolizmu, jednak prevencia rekurencie VTE. Jej incidencia nezávisí od klinickej manifestácie prvej epizódy VTE (t. j. je podobná u pacientov s proximálnou HŽT ako aj PE).
Kľúčové štúdie s antagonistami vitamínu K (VKA) nám ukázali, že pacienti s VTE by mali byť antikoagulovaní najmenej 3 mesiace. Súčasne konštatovali, že riziko rekurencie po vysadení liečby sa javí podobné po 3 – 6 mesiacoch trvania liečby v porovnaní s dlhším trvaním liečby (12 – 24 mesiacov). Dobrá efektivita liečby v prevencii rekurencie VTE však bola negatívne ovplyvňovaná zvýšeným rizikom krvácania [1]. Nedávno publikovaná metaanalýza Khana et al (18 prác s vyše 7,5 tisíc pacientmi) preukázala, že riziko rekurencie VTE u pacientov s prvou epizódou neprovokovaného VTE po vysadení antikoagulačnej liečby je po prvom roku 10%, po 2 rokoch 16%, 25% po 5 rokoch a 36% po 10 rokoch po ukončení liečby, pričom 4 % rekurentného VTE končilo smrťou. Z uvedených údajov vyplýva, že u typického pacienta s prvou neprovokovanou epizódou VTE s rizikom rekurentného VTE 36 % do 10 rokov bude riziko smrti na prvú rekurentnú epizódu VTE po ukončení antikoagulačnej ličby 1,44 %. Avšak u toho istého pacienta sa ročné riziko veľkého krvácania pri pokračovaní antikoagulačnej ličby odhaduje na 1,2 %, čo pri 10 rokoch predstavuje 12 %. Ak zvážime, že riziko úmrtia pri závažnom krvácaní je okolo 11 %, potom riziko smrti zo závažného krvácania počas 10 rokov antikoagulácie bude okolo 1,32 % (závažné krvácanie – v anglickej literatúre major bleeding, sa spravidla definuje ako krvácanie asociované s poklesom hemoglobínu ≥2 g/dl, krvácanie s potrebou transfúzie, krvácanie do kritickej lokalizácie alebo krvácanie vedúce k smrti). Z uvedeného vyplýva, že u typického pacienta s prvou neprovokovanou epizódou VTE predstavuje pokračovanie – predlžovanie antikoagulačnej liečby len malý klinický mortalitný benefit [2,3]. Vzhľadom na uvedené je základnou požiadavkou stratifikácia pacientov z hľadiska rizika rekurencie VTE ako aj z hľadiska krvácania (tab. 1 a 2) [1,4].
V liečbe VTE sa posledné roky do popredia dostávajú nové priame perorálne antikoagulanciá (direct oral anticoagulants – DOACs, Novel Oral Anticoagulants / Non-vitamin K Antagonist Oral anticoagulants – NOACs). Ich zaradeniu do liečebného armamentária predchádzali rozsiahle randomizované klinické štúdie (rivaroxabán – EINSTEIN – DVT a EINSTEIN – PE, apixabán – AMPLIFY, edoxabán – Hokusai – VTE, dabigatrán – RECOVER, RECOVER II). Uvedené štúdie preukázali vysokú bezpečnosť a účinnosť v porovnaní so štandardnou liečbou nefrakcionovaným heparínom / nízkomolekulárnym heparínom s následnou liečbou VKA. V predĺženej tromboprofylaxii prebehol s uvedenými molekulami tiež rad štúdií (tab. 3). Ich výsledky preukázali, že predĺžením „štandardnej“ dĺžky liečby môžeme dosiahnuť výraznú redukciu incidencie ďalšej epizódy VTE, avšak za cenu vyššej incidencie krvácania. Výskyt krvácania a incidencia rekurentného VTE sa však medzi jednotlivými štúdiami líšili. Nedávno boli publikované metaanalýzy doposiaľ publikovaných prác o predĺženej liečbe v prevencii venózneho tromboembolizmu. Wang et al [5] do svojho súboru zaradil šestnásť štúdií s viac ako 22 tisíc pacientmi. V porovnaní s placebom alebo observáciou a s aspirinom bolo riziko rekurentného VTE nižšie pri liečbe s VKA s INR 2–3 (0,15 (0,08 – 0,24) a 0,23 (0,09 – 0,54)), aj s liečbou s nízkodávkovanými inhibítormi faktora Xa (0,16 (0,06 – 0,38) a 0,25 (0,09 – 0,66)), ako aj s liečbou so štandardne dávkovanými inhibítormi faktora Xa (0,17 (0,08 – 0,33) a 0,27 (0,11 – 0,65)), ako aj v porovnaní s liečbou s priamymi inhibítormi trombínu (0,15 (0,04 – 0,37) a 0,23 (0,06 – 0,74)). Hoci riziko veľkého krvácania bolo vyššie u pacientov so štandardne vedenou liečbou VKA s INR 2–3 (4,42 (1,99 – 12,24) a 4,14 (1,17 – 18,86)) (graf 1 a 2). Mai et al vo svojej metaanalýze 18 štúdií (18 221 pacientov) preukázali redukciu rizika rekurencie VTE v porovnaní s observáciou/placebom [6]. VKA (RR 0,22; 95% CI 0,13 – 0,39) a NOAK (RR 0,25 – 0,32; 95% CI 0,13 – 0,52) boli účinnejšie ako aspirin, pokým VKA v nižších dávkach boli menej účinné ako VKA v štandardnej dávke (RR 2,47; 95% CI 1,34 – 4,55). Účinnosť NOAK v globále bola porovnateľná so štandardne dávkovanými VKA. Nízko-(RR 3,13; 95% CI 1,37 – 7,16) a štandardne dávkované VKA (RR 3,23; 95% CI 1,16 – 8,99) mali zvýšené riziko závažného krvácania, čo sa netýkalo žiadneho NOAK. Nízkodávkované NOAK aj VKA mali podobný efekt na závažné krvácanie ako pri štandardnom dávkovaní. Pozoroval sa trend redukcie závažného krvácania a rozšíreného čistého klinického benefitu pri liečbe NOAK v porovnaní s VKA, ktorý však nebol štatisticky signifikantný (graf 3).
Nateraz nemáme priame, tzv. head-to-head, štúdie porovnávajúce jednotlivé NOAK medzi sebou v indikácii venózneho tromboembolizmu, a preto presné rozdiely medzi jednotlivými molekulami sa aktuálne stanoviť nedajú. Svetlo v uvedenej oblasti nám azda prinesú aktuálne prebiehajúce štúdie COBRRA (NCT03266783). Aj preto sa zatiaľ musíme spoľahnúť na údaje z publikovaných retrospektívnych analýz z rôznych zdravotníckych registrov. Napríklad Sindet-Pedersen et al analyzovali dáta z dánskeho národného registra a porovnával bezpečnosť a účinnosť rivaroxabánu a apixabánu u pacientov s VTE. Do analýzy zahrnuli 8 187 pacientov v 2,5-ročnom sledovanom období, z ktorých 1 504 pacientov dostávalo apixabán a 6 683 rivaroxabán. Štatisticky signifikantný rozdiel u oboch skupín v celkovej mortalite, rekurentnom VTE a počte hospitalizácií pre krvácanie sa nezistil [7]. V práci Dawwasa et al, rovnako porovnávajúcej apixabán a rivaroxabán v uvedenej indikácii, bolo do retrospektívneho sledovania zahrnutých 15 254 pacientov (3 091 liečených s apixabánom a 12 163 s rivaroxabánom). Incidencia rekurenentého VTE bola 3 na 100 osoborokov v skupine pacientov s apixabánom oproti 7 na 100 osoborokov u skupiny s rivaroxabánom. Incidencia závažného krvácania bola 3 na 100 osoborokov v skupine s apixabánom oproti 6 na 100 osoborokov v skupine s rivaroxabánom. V multivariantnom Cox regresnom modeli pacienti užívajúci apixabán v porovnaní s pacientmi užívajúcimi rivaroxabán boli asociovaní s nižším výskytom rekurentného tromboembolizmu (HR 0,37; 95% CI 0,24 – 0,55]; p < 0,0001) a veľkého krvácania (0,54; 0,37 – 0,82; p = 0,0031) [8].
ZÁVER
V sekundárnej prevencii rekurentného venózneho tromboembolizmu dnes odporúčame individuálny prístup zvažujúci jednak rizikové faktory rekurencie VTE ako aj riziko krvácania. Aktuálne odporúčania pre dĺžku liečby PE (a VTE) podľa Európskej kardiologickej spoločnosti sú v tab. 4.
Literatúra
1. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS): The Task Force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Respir J 2019; 54 (3): pii 1901647. doi: 10.1183/13993003.01647-2019.
2. Khan F, Rahman A, Carrier M et al. Long term risk of symptomatic recurrent venous thromboembolism after discontinuation of anticoagulant treatment for first unprovoked venous thromboembolism event: systematic review and meta-analysis. BMJ 2019; 366: 14363. doi: 10.1136/bmj.l4363.
3. Carrier M, Le Gal G, Wells PS et al. Systematic review: case-fatality rates of recurrent venous thromboembolism and major bleeding events among patients treated for venous thromboembolism. Ann Intern Med 2010; 152 (9): 578–589. doi: 10.7326/0003-4819-152-9-201005040-00008.
4. Klok FA, Hösel V, Clemens A et al. Prediction of bleeding events in patients with venous thromboembolism on stable anticoagulation treatment. Eur Respir J 2016; 48 (5): 1369–1376. doi: 10.1183/13993003.00280-2016.
5. Wang K, van Es N, Cameron C et al. Extended treatment of venous thromboembolism: a systematic review and network meta-analysis. Heart 2019; 105 (7): 545–552. doi: 10.1136/heartjnl-2018-313617.
6. Mai V, Bertoletti L, Cucherat M et al. Extended anticoagulation for the secondary prevention of venous thromboembolic events: An updated network meta-analysis. PLoS One 2019; 14 (4): e0214134. doi: 10.1371/journal.pone.0214134.
7. Sindet-Pedersen C, Staerk L, Pallisgaard JL et al. Safety and effectiveness of rivaroxaban and apixaban in patients with venous thromboembolism: a nationwide study. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2018; 4 (4): 220–227. doi: 10.1093/ehjcvp/pvy021.
8. Dawwas GK, Brown J, Dietrich E et al. Effectiveness and safety of apixaban versus rivaroxaban for prevention of recurrent venous thromboembolism and adverse bleeding events in patients with venous thromboembolism: a retrospective population-based cohort analysis. Lancet Haematol 2019; 6 (1): e20–e28. doi: 10.1016/S2352-3026 (18) 301 91-1.
9. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK et al. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med 2013; 368 (8): 709–718. doi: 10.1056/NEJMoa1113697.
10. Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010; 363 (26): 2499–2510. doi: 10.1056/NEJMoa1007903.
11. Agnelli G, Buller HR, Cohen A et al. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med 2013; 368 (8): 699–708. doi: 10.1056/NEJMoa1207541.
12. Weitz JI, Lensing AWA1, Prins MH et al. Rivaroxaban or aspirin for extended treatment of venous thromboembolism. N Engl J Med 2017; 376 (13): 1211–1222. doi: 10.1056/NEJMoa1700518.
MUDr. Tomáš Petrovič, PhD.
V. interná klinika LF UK a UN Bratislava, Nemocnica Ružinov
tomaspetrovic@centrum.cz