Akútny koronárny syndróm u chorých s predsieňovou fibriláciou – aký antitrombotický prístup zvoliť?
Súč Klin Pr 2019; 2: 22–26
J. Murín, M. Macháčová, R. Compagnon
Súhrn
Dnes nepoznáme vhodný antitrombotický prístup u pacientov s predsieňovou fibriláciou, ktorí prekonali akútny koronárny syndróm s liečbou perkutánnou koronárnou intervenciou. Tento problém si predsavzala riešiť medzinárodná štúdia AUGUSTUS s uvedenými pacientmi. Jej dizajn bol charakteru „factorial 2 × 2“, čiže všetci pacienti dostali tienopyridín a randomizácia prebehla jednak ako štandardná liečba apixabanom vs. antagonistom vitamínu K, a jednak ako liečba aspirínom či placebom počas 6 mesiacov. Primárnym cieľom bol výskyt závažných a klinicky relevantných nezávažných krvácaní. Zaradili do nej 4 614 pacientov z 33 krajín. Závažné a klinicky relevantné nezávažné krvácania sa zistili u 10,5 % pacientov pri liečbe apixabanom vs. 14,7 % pacientov liečených antagonistami vitamínu K, kde bolo relatívne riziko (RR) 0,69; 95% CI 0,58 – 0,81, S, v prospech liečby apixabanom. Výskyt krvácania bol v ramene liečby aspirínom 16,1 vs. 9,0 % v ramene liečby placebom s RR 1,89; 95% CI 1,59 – 2,24, S, v „neprospech” liečby aspirínom. Pacienti v apixabanovom ramene liečby mali nižšiu incidenciu mortality a hospitalizácií než v ramene liečby antagonistom vitamínu K (23,5 vs. 27,4 % s RR 0,83, 95% CI 0,74 – 0,93, S, v prospech liečby apixabanom) pri rovnakej incidencii ischemických príhod. Pacienti liečení aspirínom mali rovnakú incidenciu mortality, hospitalizácií a ischemických príhod ako pacienti liečení placebom. U pacientov s predsieňovou fibriláciou a nedávnym akútnym koronárnym syndrómom je pri liečbe tienopyridínom, apixabanom bez liečby aspirínom menej prípadov krvácaní a tiež hospitalizácií bez významného rozdielu vo výskyte ischemických príhod oproti režimu liečby antagonistom vitamínu K, aspirínom či oboma.
Kľúčové slová
predsieňová fibrilácia – akútny koronárny syndróm – antagonista vitamínu K – apixaban – aspirín – výskyt hemorágií – výskyt ischemických príhod
Summary
Acute coronary syndrome in patients with atrial fibrillation – what type / kind of antithrombotic therapy is appropriate / how to choose right antithrombotic therapy? Appropriate kind of antithrombotic treatment for patients with atrial fibrillation who suffered from acute coronary syndrome with percutaneous coronary intervention treatment is unclear. This problem was analysed in international AUGUSTUS study with these patients. There was a two-by-two factorial design in this study: all patients were treated by thienopyridine and randomization was between standard apixaban versus vitamin K antagonist treatment and between aspirin vs. placebo treatment for 6 months. Primary outcome was major or clinically relevant non-major bleeding. There were 4,614 patients from 33 countries randomized. Mentioned bleeding events were noted in 10.5% patients treated by apixaban vs. in 14.7% patients treated by vitamin K antagonists with hazard ratio 0.69 and 95% CI: 0.58–0.81, S, in favour of apixaban. Bleeding events were noted in 16.1% of patients treated by aspirin vs. in 9.0% treated with placebo with hazard ratio 1.89 and 95% CI: 1.59–2.24, S, not in favour of aspirin. Patients treated with apixaban had lower incidence of mortality and rehospitalizations than patients treated with vitamin K antagonist (23.5 vs. 27.4% with hazard ratio 0.83 and 95% CI: 0.74–0.93, S.) and similar incidence of ischemic events. Patients treated with aspirin had incidence of mortality, rehospitalization and of ischemic events similar to patients treated with placebo. In patients with atrial fibrillation and recent acute coronary syndrome treated with thienopyridine, an antithrombotic regimen with apixaban without aspirin resulted in less number of bleeding events and fewer hospitalizations without significant differences in the incidence of ischemic events than regimen that included vitamin K antagonist, aspirin, or both.
Key words
atrial fibrillation – acute coronary syndrome – vitamin K antagonist – apixaban – aspirin – hemorrhagic events – ischemic events
ÚVOD
Rozhodnutie o antitrombotickom prístupe u chorých s akútnym koronárnym syndrómom (AKS), ktorí súčasne trpia i prítomnosťou predsieňovej fibrilácie (PF), nie je klinicky jednoduché. Dotýka sa to asi 20 % pacientov s PF. Perorálna antikoagulačná liečba (warfarín či priame perorálne antikoagulanciá; direct oral anticoagulation – DOAC) je v týchto prípadoch indikovaná na prevenciu vzniku cievnej mozgovej príhody (CMP) a systémovej embolizácie, avšak táto liečba nedokáže zabrániť vzniku trombózy v stente po ošetrení AKS, ale nehodí sa ani ako sekundárna prevencia po prekonaní AKS [1–3]. Duálna antiagregačná liečba redukuje zasa incidenciu rekurentných ischemických príhod po AKS a tiež výskyt trombózy v stente, neovplyvňuje však incidenciu kardioembolických (mozgových a iných) príhod [4]. A kombinovaná antitrombotická liečba, teda tzv. triple (trojitá) liečba, t. j. perorálne antikoagulans spolu s duálnou antiagregačnou liečbou, významne zvyšuje riziko krvácania [5–7]. Je preto záujem u týchto pacientov hľadať novší antitrombotický prístup s akceptovateľným pomerom nízkeho rizika krvácania (non-warfarínové antikoagulanciá, t. j. DOAC), ale aj prevencie ischemických príhod i stentovej trombózy súčasne [8].
V nedávno publikovaných klinických štúdiách [9,10] sa preukázala nižšia incidencia krvácania, ak sa použili DOAC (dabigatran, rivaroxaban) s klopidogrelom (teda s vynechaním aspirínu – t. j. „duálny nový antitrombotický prístup“), a nie prístup „triple liečby“ (warfarín a duálna antiagregačná liečba). Tieto štúdie však neboli počtom zaradených pacientov dostatočne (štatisticky) silné, aby dokázali odhaliť event. mierny vzostup výskytu koronárnych ischemických príhod. Taktiež nedokázali zodpovedať otázku, čo redukciu výskytu krvácania spôsobilo – bolo to použitie DOAC namiesto warfarínu, alebo včasné vysadenie liečby aspirínom?
ŠTÚDIA AUGUSTUS PONÚKA VÝCHODISKO
Ide tu o randomizovanú a kontrolovanú klinickú štúdiu (s dizajnom 2 × 2), ktorá hodnotila bezpečnosť a účinnosť štandardnej dávky apixabanu v porovnaní s antagonistom vitamínu K (VKA – warfarín alebo iný) a tiež nízkej dávky aspirínu v porovnaní s placebom, pričom všetci zaradení pacienti boli liečení tienopyridínom (klopidogrel) po obdobie 6 mesiacov u pacientov s PF a nedávno vzniknutým AKS s akútnou potrebou perkutánnej koronárnej intervencie (PKI) alebo liečbou medikamentóznou (trombolytickou), ale bola tu i podskupina pacientov s elektívnou PKI [11].
Zaradení pacienti – starší ako 18 rokov, prítomná PF s dlhodobou perorálnou antikoagulačnou liečbou, nedávny AKS s potrebou PKI či medikamentóznou liečbou AKS, event. elektívna PKI, plánovaná liečba tienopyridínom minimum na pol roka.
Nezaradení pacienti – s umelou chlopňou, s venóznym tromboembolizmom, mitrálnou stenózou, ťažkou renálnou insuficienciou, prekonanou intrakraniálnou hemorágiou, v pláne vykonanie aorto-koronárneho bypassu, koagulopatia či pretrvávajúce krvácanie a tiež kontraindikácia k plánovaným liekom (VKA, apixaban, tienopyridíny, aspirín).
Randomizácia pacientov prebehla do 14 dní od AKS či od elektívnej PKI:
a) liečba apixabanom (2 × 5 mg denne, event. 2,5 mg 2 × denne, ak ide o chorého s aspoň 2 charakteristikami: vek > 80 rokov, telesná hmotnosť < 60 kg a kreatinín v sére > 133 μmol/l) vs. VKA, s cieľom hodnoty INR: 2,0 – 3,0;
b) liečba aspirínom 81 mg/denne vs. placebo po obdobie 6 mesiacov (následne režim podľa smerníc v klinickej praxi).
Ramená s perorálnou antikoagulačnou liečbou apixaban vs. VKA boli otvorené (open label), ramená aspirín vs. placebo boli zaslepené.
Primárny end-point (cieľový ukazovateľ) sledovania – závažné alebo klinicky relevantné nezávažné krvácanie (prvá príhoda, podľa klasifikácie ISTH): závažné krvácanie (úmrtie, intrakraniálne / intraspinálne / intraokulárne / retroperitoneálne / intraartikulárne / intramuskulárne s kompartmentovým syndrómom / perikardiálne) alebo krvácanie s poklesom hemoglobínu o ≥ 2 g/dl alebo s potrebou transfúzie (≥ 2 jednotky erytrocytárnej masy) [12]; klinicky relevantné nezávažné krvácanie (potreba hospitali-zácie, intervencia liečbou v dôsledku krvácania, potreba neplánovanej vizity, zmena antitrombotickej liečby). Krvácanie sa zhodnocovalo aj podľa definície GUSTO [13] a TIMI [14].
Druhotné end-pointy – úmrtie alebo hospitalizácia, úmrtie alebo ischemické príhody (CMP, infarkt myokardu, trombóza stentu, urgentná revaskularizácia). End-pointy hodnotila nezávislá komisia expertov.
Z pohľadu štatistiky sa hodnotili dve nezávislé hypotézy:
1) apixaban bude minimálne non-inferiórny a v druhom kroku superiórny oproti VKA z pohľadu krvácania (bezpečnosť liečby),
2) monoterapia (antiagregačná liečba) tienopyridínom bude superiórna voči duálnej antiagregačnej liečbe (tienopyridín spolu s aspirínom) z hľadiska krvácania. Použil sa tu Coxov proporčný model analýzy výskytu end-pointov v čase.
VÝSLEDKY ŠTÚDIE AUGUSTUS
Charakteristiky pacientov
Sledovanie prebiehalo od septembra 2015 do apríla 2018, spolu bolo zaradených 4 614 pacientov (492 centier, 33 štátov), medián doby od vzniku AKS po randomizáciu chorého do štúdie bol 6 dní.
Charakteristiky chorých v jednotlivých podskupinách boli podobné – 70,7 rokov (medián), 29 % žien, 91,8 % belosi, hypertenzia (88 %), srdcové zlyhávanie (43 %), diabetes (36,5 %), kardio-embolizácia/trombo-embólia (13,8 %), dominantným tienopyridínom bol klopidogrel (92,6 %, najmä z dôvodu zaslepenia aspirínu – lekár nevedel, či pacient dostáva duálny alebo tripletný režim); perorálnu antikoaguláciu užívalo pred randomizáciou 49 % pacientov.
Riešenie koronárneho ochorenia – AKS a PKI (37,3 %), AKS a medikamentózna liečba (23,9 %), elektívna PKI (38,8 %).
Medián CHA2DS2-VASc skóre bol 3,9, medián HAS-BLED skóre bol 2,9. Asi 10 % pacientov (229/2 290) randomizovaných na liečbu apixabanom dostávalo nižšiu dávku (2 × 2,5 mg). Pomer pacientov s liečbou VKA s dobrou antikoaguláciou bol 59 % (medián TTR), výskyt pacientov s INR ≥ 3,0 bol 3 % a < 2,0 bol 23 %.
Apixabanovú liečbu predčasne ukončilo 12,7 % pacientov a liečbu VKA 13,8 % chorých. Aspirínovú liečbu ukončilo 16,9 % pacientov a placebovú liečbu 14,8 % chorých.
Primárne výsledky
Závažné alebo klinicky relevantné nezávažné krvácanie
V priebehu 6 mesiacov liečby 241 z 2 290 pacientov (10,5 %) na liečbe apixabanom malo spomenutý typ krvácania oproti 332 z 2 259 pacientov (14,7 %) na liečbe VKA, kde relatívne riziko (RR) predstavovalo 0,69 (95% CI 0,58 – 0,81), pričom táto 31% redukcia relatívneho rizika krvácania oproti VKA vyhovela kritériám nielen non-inferiority, ale aj superiority (p < 0,001) v prospech apixabanu. Vyjadrené „číslom“ NNT (number needed to treat, t. j. počet liečených apixabanom potrebných na zabránenie jedného krvácania oproti liečbe VKA) tu bolo 24.
Liečba aspirínom (teda aspirín + tienopyridín) vyvolala v priebehu 6 mesiacov u 367 spomedzi 2 277 pacientov (16,1 %) krvácanie v porovnaní s 204 spomedzi 2 279 pacientov (9,0 %) liečených placebom, a RR (pre aspirínové rameno) tu predstavovalo 1,89 (95% CI 1,59 – 2,24); p < 0,001, teda významný nárast RR krvácania o 89 % v neprospech aspirínu. Hodnota NNT tu bola 14 (počet liečených aspirínom počas 6 mesiacov na vyvolanie jedného krvácania).
Pomer pacientov s primárnym end-pointom (krvácaním) bol nasledujúci: 18,7 % (podskupina liečená VKA a aspirínom), 7,3 % (podskupina liečená apixabanom a placebom, t. j. bez liečby aspirínom) a tento stav bol potvrdený aj v podskupinách pacientov.
Úmrtia alebo hospitalizácie
V priebehu 6 mesiacov 541 pacientov (23,5 %) na liečbe apixabanom zomrelo či bolo hospitalizovaných oproti 632 pacientom (27,4 %) na liečbe VKA, pričom RR tu predstavovalo 0,83 (95% CI 0,74 – 0,93) s p = 0,002 (významne v prospech apixabanovej liečby, najmä zásluhou redukcie hospitalizácií); počet úmrtí bol v oboch liečených skupinách podobný, ale rozdielny bol počet hospitalizácií – 518 pacientov (22,5 %) v apixabanovej podskupine vs. 607 pacientov (26,3 %) v podskupine VKA. Hodnota NNT tu bola 26 (liečených apixabanom pre zabránenie 1 úmrtia či hospitalizácie).
V danom liečebnom období 604 pacientov (25,2 %) liečených aspirínom zomrelo či bolo rehospitalizovaných v porovnaní s 569 pacientmi (24,7 %) liečenými placebom, pričom RR tu predstavovalo 1,08 (95% CI 0,96 – 1,21), t. j. len nesignifikantný rozdiel.
Výskyt úmrtí či hospitalizácií za 6 mesiacov bol najvyšší u pacientov liečených VKA a aspirínom (27,5 %) a najnižší bol (22 %) v podskupine liečených apixabanom a placebom (bez aspirínu); tak to bolo aj v podskupinách pacientov.
Ischemické príhody
V priebehu 6 mesiacov 154 pacientov (6,7 %) na liečbe apixabanom zomrelo alebo prekonalo ischemickú príhodu (infarkt, trombózu stentu, CMP, urgentnú revaskularizáciu) oproti 163 pacientom (7,1 %) na liečbe VKA.
V tom istom časovom sledovaní 149 pacientov (6,5 %) na liečbe aspirínom zomrelo či prekonalo spomínané príhody vs. 168 pacientov (7,3 %), ktorí boli liečení placebom; tento rozdiel nebol štatisticky významný, ale viac ischemických príhod sa zaznamenalo v placebovej skupine liečených.
Výskyt úmrtí a ischemických príhod bol podobný (na 100 pacientorokov) v ramene antikoagulačnej i antiagregačnej liečby s jednou výnimkou – výskyt CMP bol oveľa nižší (RR 0,50; 95% CI 0,26 – 0,97) v ramene liečby apixabanom (oproti liečbe s VKA). Aj v podskupinách pacientov sa predtým uvedené rozdielne výsledky zachovali.
ČO UVEDENÉ VÝSLEDKY ŠTÚDIE AUGUSTUS ZNAMENAJÚ PRE KLINICKÚ PRAX?
Apixabanová liečba zabezpečila (oproti liečbe VKA) nižší výskyt „hemoragických príhod“, ale aj nižší výskyt „mortality chorých alebo hospitalizácií“ (hlavne hospitaliziácií). Výskyt ischemických príhod bol v oboch ramenách liečby (antikoagulačnej, antiagregačnej) podobný. Aspirín vyvolával vyšší výskyt krvácaní než placebo, ale výskyt „mortality alebo hospitalizácií“ a výskyt „ischemických príhod“ bol podobný v oboch podskupinách liečby.
Liečebná kombinácia „klopidogrel + apixaban (v dávke s preukázanou účinnosťou pre prevenciu CMP) bez aspirínu“ nemala zvýšený výskyt nežiaducich príhod. Štúdia síce nemala dostatočný počet pacientov na hodnotenie účinnosti, ale liečba apixabanom sa javí ako účinná v tejto „vysokorizikovej“ podskupine pacientov.
VKA nebráni vzniku trombózy v stente [15,16] a duálna antiagregačná liečba nechráni dostatočne pred vznikom CMP v prítomnosti PF [17,18]. V observačných štúdiách [5–7] sa preukázalo, že kombinácia duálnej antiagregačnej liečby s VKA (tzv. triple liečba) prebieha s vysokým rizikom hemoragických príhod.
Vyskytlo sa väčšie množstvo koronárnych ischemických príhod u pacientov, ktorí neužívali aspirín (oproti tým, čo ho užívali), ale výskyt príhod bol nízky a štúdia nebola počtom pacientov dostatočne veľká, aby sa mohli porovnať podskupiny, pokiaľ ide o výskyt ischemických príhod. Podobne to bolo i v iných štúdiách, kde aspirín bol z liečby vynechaný [9,10].
V štúdii PIONEER AF-PCI [10] sa nedávno porovnávali dva antitrombotické režimy u pacientov s PF a s potrebou aj PKI liečby – rivaroxabanové rameno liečby (dávka 15 mg denne + tienopyridín; dávka 2,5 mg 2 × denne + aspirín a tienopyridín s presunom k liečbe 15 mg rivaroxabanu denne + aspirín, ak sa tienopyridín z liečby vysadil) vs. warfarínové rameno liečby + duálna antiagregačná liečba. Štúdia preukázala, že krvácanie bolo významne nižšie v oboch ramenách rivaroxabanovej liečby a nebolo tu významne zvýšené riziko výskytu ischemických príhod, CMP či trombóz v stentoch. Iná štúdia – RE-DUAL PCI [9] porovnávala tiež dva antitrombotické režimy – dabigatranové rameno liečby (150 mg alebo 110 mg 2 × denne) + tienopyridín vs. warfarínové rameno liečby + duálna antiagregačná liečba. Štúdia preukázala, že výskyt krvácania bol nižší v ramene liečby dabigatranom (oproti ramenu liečby warfarínom) a výskyt ischemických príhod nebol významne vyšší. Obe tieto štúdie porovnávali buď nižšie dávky nových perorálnych antikoagulancií s plnou dávkou warfarínu (INR 2–3), alebo porovnávali stratégiu „dvojitej liečby“ (nové antikoagulanciá + tienopyridín) a „tradičnej trojitej liečby“ (warfarín + tienopyridín + aspirín). Z usporiadania štúdií PIONEER AF-PCI a RE-DUAL PCI nebolo možné určiť, či nižšie riziko krvácania v podskupine nových antikoagulancií je spôsobené „novou látkou“, jej „nižšou“ dávkou alebo „vyradením aspirínu“ z liečby. Obidve štúdie, rovnako ako štúdia AUGUSTUS, nemali dostatočnú štatistickú silu na hodnotenie účinnosti (sekundárne end-pointy v nich majú len pozorovací charakter).
Štúdia AUGUSTUS potvrdila významne lepšiu bezpečnosť a pozorovala podobnú účinnosť apixabanu v porovnaní s liečbou VKA v dávke indikovanej pre pacientov s PF; taktiež preukázala, že vyradenie aspirínu z liečby z hľadiska výskytu krvácania je dôležitejšie než výmena apixabanu za VKA. Americké odporúčania v tejto oblasti sú dosť podobné hlavnému výsledku štúdie AUGUSTUS (dávať nové perorálne antikoagulans + tienopyridín), no európske odporúčania stále navrhujú pre týchto chorých „triple“ antitrombotickú liečbu. Odkaz štúdie AUGUSTUS je tu jasný – indikovať apixaban + tienopyridín (obvykle klopidogrel) bez aspirínu u veľkej proporcie pacientov s PF a nedávnym AKS ako aj u chorých indikovaných na liečbu PKI. V štúdii AUGUSTUS sa použili dávky apixabanu, ktoré už v iných štúdiách s apixabanom preukázali schopnosť prevencie CMP u chorých s PF.
V štúdii AUGUSTUS boli i isté obmedzenia (limitácie) – pacienti liečení VKA boli kratší čas správne antikoagulovaní podľa hodnôt INR 2–3, než tomu bolo v predošlých štúdiách s prevenciou CMP [17,19–21]. Medián TTR v ramene VKA bol 59 %, čo zodpovedá úrovni TTR v reálnej klinickej praxi počas 6 mesiacov. INR pacientov bolo titrované kratší čas než v štúdiách RE-DUAL PCI a PIONEER AF-PCI. Rovnako frekvencia kontrol INR tu bola nižšia, pretože v štúdii AUGUSTUS išlo o otvorené („open label“) rameno VKA. To vysvetľuje rozdiel v TTR medzi týmito štúdiami. Z praktického hľadiska nižšie TTR v štúdii AUGUSTUS nemá žiadny vplyv na výsledky primárneho end-pointu (výskyt závažného alebo klinicky relevantného nezávažného krvácania), pretože najčastejšie tu boli nekontrolovaní pacienti s INR < 2, a tí nie sú v rizikovej skupine krvácania (medián TTR s INR < 2 = 23 %, medián TTR s INR > 3 = 3 %).
Veľkosť štúdie AUGUSTUS (počtom chorých) nedovolila preukázať rozdielne ovplyvnenie jednotlivých ischemických príhod z hľadiska liečby.
ODKAZ ŠTÚDIE PRE KLINICKÚ PRAX
U pacientov s PF a nedávnym AKS či inou potrebou PKI, ktorí sú liečení tienopyridínom (obvykle klopidogrelom), je indikovaná liečba apixabanom bez použitia aspirínu – nakoľko je sprevádzaná nižším výskytom krvácania, nižším výskytom hospitalizácií a je bez podstatných rozdielov vo výskyte ischemických príhod oproti liečbe VKA, aspirínom aj oboch súčasne.
Všetky nežiaduce účinky, ktoré sú popísané v tomto článku, patria k primárnym a sekundárnym cieľom klinického skúšania. Dosiahnutie sledovaného bezpečnostného cieľa klinického skúšania sa vo všeobecnosti nepovažuje za hlásenie nežiaduceho účinku lieku. Do klinického skúšania (AUGUSTUS) som nebol zapojený ako skúšajúci a publikované nežiaduce reakcie na apixaban sú prebraté zo zahraničných odborných publikácií k tomuto klinickému skúšaniu; publikované výsledky nezahŕňajú slovenských pacientov.
Literatúra
1. January CT, Wann LS, Calkins H et al. 2019 AHA/ACC/HRS focused update of the 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrilation: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. J Am Coll Cardiol 2019; 74 (1): 104–132. doi: 10.1016/j.jacc.2019.01.011.
2. Amsterdam EA, Wenger NK, Brindis RG et al. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with non-ST-Elevation acute coronary syndromes: a report of the American College of Cadiology/American Heart Association Tak Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014; 64 (24): e139–e228. doi: 10.1016/j.jacc.2014.09.017.
3. O’Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013; 6 (4): e78–e140. doi: 10.1016/j.jacc.2012.11.019.
4. Levine GN, Bates ER, Bittl JA et al. 2016 ACC/AHA guideline focused update on duration of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2016; 68 (10): 1082–1115. doi: 10.1016/j.jacc.2016.03.513.
5. Hansen MI, Sørensen R, Clausen MT et al. Risk of bleeding with single, dual, or triple therapy with warfarin, aspirin, and clopidogrel in patients with atrial fibrillation. Arch Intern Med 2010; 170 (16): 1433–1441. doi: 10.1001/archinternmed.2010.271.
6. Lopes RD, Rao M, Simon DN et al. Triple vs dual antithrombotic therapy in patients with atrial fibrillation and coronary artery disease. Am J Med 2016; 129 (6): 592–599.e1. doi: 10.1016/j.amjmed.2015.12.026.
7. Sørensen R, Hansen ML, Abildstrom SZ et al. Risk of bleeding in patients with acute myocardial infarction treated with different combinations of aspirin, clopidogrel, and vitamin K antagonists in Denamark: a retrospective analysis of nationwide registry data. Lancet 2009; 374 (9706): 1967–1974. doi: 10.1016/S0140-6736 (09) 61751-7.
8. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014; 383 (9921): 955–962. doi: 10.1016/S0140-6736 (13) 62343-0.
9. Cannon CP, Bhatt DL, Oldgren J et al. Dual antithrombotic therapy with dabigatran after PCI in atrial fibrillation. N Engl J Med 2017; 377 (16): 1513–1524. doi: 10.1056/NEJMoa1708454.
10. Gibson CM, Mehran R, Bode C et al. Prevention of bleeding in patients with atrial fibrillation undergoing PCI. N Engl J Med 2016; 375 (25): 2423–2434. doi: 10.1056/NEJMoa1611594.
11. Lopes RD, Heizer G, Aronson R et al. Antithrombotic therapy after acute coronary syndrome or PCI in atrial fibrillation. N Engl J Med 2019; 380 (16): 1509–1524. doi: 10.1056/NEJMoa1817083.
12. Schulman S, Kearon C. Subcommittee on Control of Anticoagulation of the Scientific and Standardization Commmittee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Definition of major bleeding in clinical investigations of antihemostatic medicinal products in non-surgical patients. J Thromb Haemost 2005; 3 (4): 692–694. doi: 10.1111/j.1538-7836.2005.01204.x.
13. The GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. N Engl J Med 1993; 329 (10): 673–682. doi: 10.1056/NEJM199309023291001.
14. Chesebro JH, Knatterud G, Roberts R et al. Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) trial, phase I: a comparison between intravenous tissue plasminogen activator and intravenous streptokinase: clinical findings through hospital discharge. Circulation 1987; 76 (1): 142–154. doi: 10.1161/01.cir.76.1.142.
15. Leon MB, Baim DS, Popma JJ et al. A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regiments after coronary-artery stenting. N Engl J Med 1998; 339 (23): 1665–1671. doi: 10.1056/NEJM199812033392303.
16. Rubboli A, Milandri M, Castelvetri C et al. Meta-analysis of trials comparing oral anticoagulation and aspirin versus dual antiplatelet therapy after coronary stenting: clues for the management of patients with an indication for long-term anticoagulation undergoing coronary stenting. Cardiology 2005; 104 (2): 101–106. doi: 10.1159/000086918.
17. Connolly S, Pogue J, Hart R et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006; 367 (9526): 1903–1912. doi: 10.1016/S0140-6736 (06) 68845-4.
18. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have non-valvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007; 146 (12): 857–867. doi: 10.7326/0003-4819-146-12-200706190-00007.
19. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361 (12): 1139–1151. doi: 10.1056/NEJMoa0905561.
20. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013; 369 (22): 2093–2104. doi: 10.1056/NEJMoa1310907.
21. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365 (11): 981–992. doi: 10.1056/NEJMoa1107039.
prof. MUDr. Ján Murín, CSc.1
MUDr. Michaela Macháčová2
MUDr. Romana Compagnon3
1 I. interná klinika LF UK a UN Bratislava
2 MIMAD, s. r. o., Ambulancia všeobecného lekára pre dospelých, Topoľčany
3 MEDIROM, s. r. o., Ambulancia všeobecného lekára pre dospelých,
Bratislava
jan.murin@gmail.com