Anabolicko-androgénne steroidy a hepatálna toxicita – prehľad a kazuistiky
Súč Klin Pr 2019; 2: 4–12
doc. MUDr. Mária Szántová, PhD.; MUDr. Martina Jakabovičová; MUDr. Radovan Juríček; MUDr. Miroslav Žigrai, PhD.; doc. MUDr. Ľudovít Lukáč, PhD.
Súhrn
Suplementy na bodybuilding (športové výživové doplnky) s obsahom anabolicko-androgénnych steroidov (AAS) sú v posledných rokoch stále častejšou príčinou hepatálnej toxicity (LHT) u mladých zdravých mužov. Napriek tomu, že ich použitie nie je legálne, vďaka univerzálnej dostupnosti sa zneužívajú a môžu vyvolať hepatotoxicitu od prechodného zvýšenia sérových enzýmov cez akútny cholestatický syndróm až po vznik hepatálnych tumorov pri dlhodobom užívaní. Najnebezpečnejšie sú alkylované formy a esterifikovaný testosterón. Práca podáva prehľadné zhrnutie možných foriem hepatálnej toxicity podľa aktuálnych literárnych zdrojov a databáz toxicity. Uvádzame prípady torpídneho ikteru so zmiešanou a cholestatickou hepatotoxicitou u dvoch mladých mužov následkom perorálneho užívania AAS: kombinácie alkylovaných foriem u prvého a kombinácie esterifikovanej formy testosterónu s kombináciou prohormónov u druhého. U druhého pacienta sa potvrdila heterozygotná mutácia pre hereditárnu hemochromatózu, ktorú spolu s rizikovou konzumáciou alkoholu považujeme za provokujúce faktory manifestácie LHT. Základom liečby je vynechanie exponovaných prípravkov a podporná liečba s cieľom reštitúcie hepatálneho parenchýmu silymarínom pre antioxidačný a protizápalový efekt a kyselinou ursodeoxycholovou pre anticholestatický účinok. Napriek uvedenej komplexnej podpornej liečbe so suplementáciou esenciálnymi aminokyselinami normalizácia hyperbilirubinémie, aminotransferáz a cholestatických enzýmov trvala vyše dvoch až troch mesiacov.
Kľúčové slová
anabolicko-androgénne steroidy – hepatotoxicita – testosterón
Summary
Anabolic-androgenic steroids and liver toxicity: an overview and case reports. Bodybuilding supplements containing anabolic-androgenic steroids (AAS) have recently been an increasingly frequent cause of hepatic toxicity (LHT) in healthy young men. Although their use without medical indications is illegal, they are generally available and frequently misused, capable of causing various forms of liver damage ranging from a transient increase in serum enzymes to the acute cholestatic syndrome and development of hepatic tumours in long-term use. The strongest hepatotoxic effects are associated with alkylated forms, although tumours have also been associated with esterified testosterone. According to epidemiological studies, there has been an increase in their use in recent years. This paper provides an overview of the most common clinical forms of hepatotoxicity resulting from using AAS, according to a review of literature and liver toxicity databases. We present cases of torpid icterus with mixed and cholestatic jaundice in two young men resulting from oral use of AAS: a combination of alkylated form in the first patient and a combination of prohormones with esterified testosterone in the second. In the second patient, a heterozygote mutation for hereditary hemochromatosis was found, which, alongside at-risk alcohol drinking, we consider to be a provocative factor for developing DILI. The basis of the treatment is withdrawal of the responsible drugs and cytoprotective restitution of liver parenchyma with silymarin for its antioxidative and anti-inflammatory effect, and ursodeoxycholic acid for its anticholestatic effect. Despite this complex supportive treatment with essential amino acid supplementation, the recovery took more than two to three months.
Key words
anabolic-androgenic steroids – hepatotoxicity – testosterone
ÚVOD
Suplementy na bodybuilding (Bodybuilding Supplements; BBS) s obsahom anabolicko-androgénných steroidov (AAS) sú syntetické deriváty testosterónu s proteoanabolickým a androgénnym účinkom s cieľom zväčšenia svalového objemu, zvýšenia športového výkonu, príp. redukcie telesného tuku. Výživové doplnky s obsahom AAS patria do skupiny herbálnych a výživových doplnkov (herbal and dietary supplements – HDS) a predstavujú značný podiel z 20 % prípadov liekmi indukovanej hepatotoxicity (LHT) v USA [1]. V priebehu posledného desaťročia vzrástla hepatotoxicita indukovaná AAS v USA o 200 % [2] a rýchlo sa šíri i v Európe, Slovensko nevynímajúc.
Testosterón, izolovaný v roku 1935 Davidom a kol. z býčích testes [3], bol v tom istom roku syntetizovaný (Butenandt, Ruzicka), čím sa otvoril priestor pre komerčné účely [4]. V ponuke je vo forme monozložkových i kombinovaných prípravkov, zväčša bez deklarovaného zloženia. Neskôr boli vyvíjané analógy AAS a tzv. designer steroidy s cieľom maximalizovať anabolický účinok pri minimalizácii androgénneho [4]. Za účelom zosilnenia účinku sú nezriedka kontaminované ťažkými kovmi, príp. inými farmakami a detekované boli i vo vitamínových prípravkoch [5]. Najčastejšie ich zneužívajú v športe adolescenti, prevažne mladí muži s nadváhou, prevažne kaukazskej rasy (belosi). Od 80. rokov sa rozširuje ich použitie v bežnej populácii (rekreačný šport, fitnescentrá a pod.). Užívanie AAS je nelegálne a pri vrcholových športových výkonoch sú AAS zaradené do zoznamu kontrolovaných látok vo väčšine krajín, Slovensko nevynímajúc (od r. 1993) [3].
Popri AAS existuje celý rad ďalších BBS s cieľom zvýšenia svalovej hmoty, využívajúcich iné účinné látky (Hydrocut, kyselina usnová, 1-3-dimetylamín a OxyELITE, výťažky zeleného čaju a pod.) s rizikom hepatotoxicity [6].
EPIDEMIOLÓGIA
Od r. 2010 významne stúpol podiel LHT indukovanej zakázanými anabolickými steroidmi. Kým do r. 2000 podľa údajov Španielskeho registra nebol zaznamenaný žiaden prípad LHT v dôsledku BBS, v r. 2016 to bolo až 20 prípadov [7] (obr. 1). Podľa odhadov sa zneužívanie AAS celosvetovo týka 6,4 % mužov a 1,6 % žien [8]. Zdravotné riziká a nežiaduce účinky zostávajú podhodnotené a nehlásené, keďže ide o nelegálne látky, i keď dostupné. Závažná je stúpajúca miera zneužívania AAS dospievajúcimi, ktorá podľa odhadov predstavuje 2,6 – 11 % s prevahou chlapcov [12]. Kým v r. 2007 užilo bez predpisu lekára aspoň raz AAS 3,9 % adolescentov (5,1 % chlapcov a 2,7 % dievčat), v roku 2011 to bolo už 5,9 % dospievajúcich chlapcov v USA [13,14]. Európsky prieskum školopovinných detí o alkohole a iných drogách (ESPAD) monitoruje vzostup užívania AAS v zúčastnených európskych krajinách. Kým v r. 2003 v Českej republike u 16-ročných to bolo len 1,1 %, v roku 2007 už 4,3 % (6,6 % chlapcov a 2,1 % dievčat). Česká republika patrí ku krajinám s vyššou prevalenciou (4 % chlapcov a 3 % dievčat), Slovensko nezaostáva – vo veku 16 rokov užilo AAS aspoň raz v živote 3 % chlapcov a 1 % dievčat [15]. Pri rozšírení veku na 16-až 19-ročných dostávame údaj 2,6 – 5,1 % chlapcov a 1,4 – 2,8 % dievčat, ktorí užili AAS aspoň raz v živote v rokoch 1995 – 2015 [16]. V prieskume študentov vysokých škôl priznalo aspoň jednu vlastnú skúsenosť 1,3 % respondentov a 21,3 % respondentov poznalo niekoho, kto AAS užíva [17]. Za predajom výživových doplnkov stojí biznis s ročným ziskom 19 miliárd dolárov len v USA [1].
Súbežne s nárastom spotreby AAS vzrastá i počet prípadov hepatotoxicity, zaznamenaných v medzinárodných registroch a v poslednom roku tiež nezávisle hlásený z mnohých lokalít Slovenska. Španielsky register (Drug Induced Liver Injury) za 22-ročné obdobie (1994 – 2016) zaznamenal LHT z celkového počtu 856 prípadov 20 prípadov (2 %) v dôsledku užívania BBS, výlučne u mužov od 20 do 49 rokov. Analýza LHT indukovanej HDS Amerického DILIn registra (Drug Induced Liver Injury network) v r. 2004 – 2013 zaznamenala 839 prípadov LHT, z čoho 15,5 % (130 prípadov) bolo v dôsledku HDS, z nich 45 pacientov (35 %) následkom AAS [2]. Išlo tiež výlučne o mužov prevažne mladšieho veku (medián 31 rokov).
CHARAKTERISTIKA AAS, APLIKAČNÉ SCHÉMY A MECHANIZMY ÚČINKU
Syntetické AAS sú zlúčeniny odvodené z prírodného testosterónu s rôznymi modifikáciami väzbovej afinity na androgénový receptor [18]. Hlavné chemické substitúcie testosterónu sú 17-beta-esterifikácia a 17-alfa-alkylácia (17-aa) (tab.1). Alkylácia na C-17 pozícii umožňuje perorálne podanie, spomaľuje pečeňový metabolizmus AAS s dosiahnutím dominantného anabolického účinku nad maskulinizačným. Alkylované formy môžu vyvolať prolongovanú cholestázu, peliosis hepatis, nodulárnu regeneráciu, hepatocelulárny adenóm (HCA) alebo karcinóm (HCC). Esterifikácia 17-beta-hydroxylovej skupiny (testosterón-cypionát, enantát a propionát) zvyšuje hydrofóbne vlastnosti, čím predlžuje a zosilňuje účinok AAS. Esterifikované AAS vyvolávajú zriedka cholestázu, avšak dlhodobé užívanie môže zvýšiť riziko hepatálnych tumorov a nodulárnej transformácie, i keď v menšej miere než 17-α-testosterón [8]. Do skupiny AAS patria tiež prekurzory (prohormóny), napr. dehydroepiandrosterón (DHEA), dihydrotestosterón (DHT), 1-testosterón, 19-norandrostendion, prostanozol a androstenedion, ktoré sú častou súčasťou výživových doplnkov [3]. Podávajú sa viacerými cestami, pričom primárne najsilnejší hepatotoxický účinok majú perorálne formy.
Zásluhou internetu je dostupnosť uvedených prípravkov absolútna a nekontrolovateľná spolu s návodmi na užívanie. Existujú rôzne schémy užívania: pyramídová, cyklická a tzv. skladačka. Najčastejšie sa uvádzajú 4-až 12-týždňové cykly, s opakovaním niekoľkokrát ročne, alebo v kombinácii (tzv. skladačka), v rôznych aplikačných formách (perorálna, injekčná, transdermálna, bukálna alebo sublingválna) [3]. Užívatelia často 10-až 100-násobne prekračujú dávky odporúčané v terapeutických indikáciách. Kombinácia viacerých AAS býva často spojená s užívaním ďalších farmák (hormóny štítnej žľazy, diuretiká a psychostimulanciá). Užívatelia nezriedka kombinujú rôzne prípravky s rovnakou účinnou látkou.
ÚČINKY AAS
AAS stimulujú proteosyntézu cestou génovej transkripcie po naviazaní sa na androgénne receptory, exprimované v kostrovom svalstve, tukovom tkanive, mozgu, prostate, pečeni, obličkách a reprodukčných orgánoch. Počet receptorov a afinita k rôznym typom AAS vysvetľujú rozmanité účinky v organizme [15]. Väzbou na glukokortikoidové receptory antagonizujú ich účinok a znižujú proteosyntézu. Predpokladá sa tiež vplyv na psychickú motiváciu užívateľov želajúcich si zvýšenie výkonu. Presné mechanizmy AAS-indukovanej hepatotoxicity nie sú celkom jasné. Predpokladá sa imunoalergický mechanizmus navodený hypersenzitivitou, interakcia lieku s molekulami HLA a porucha adaptačnej imunitnej odpovede, ako i vplyv oxidačného stresu. Zistila sa asociácia LHT s určitými genotypmi HLA a už dnes je známe riziko vzniku LHT pri niektorých liekoch a výskyte týchto genotypov [16]. Genetickým testovaním boli identifikované alely HLA so zvýšeným rizikom idiosynkratickej reakcie [16]. K zosilneniu účinku môže dôjsť vplyvom alkoholu, pri nadváhe/obezite alebo pri inej súbežnej liečbe.
KLINICKÉ PREJAVY – CHARAKTERISTIKA A ÚDAJE Z REGISTROV
Klinická manifestácia môže imitovať akékoľvek iné pečeňové ochorenie. Varíruje od asymptomatického zvýšenia pečeňových testov (často náhodne zisteného) až po fulminantné pečeňové zlyhanie. Úvodné prejavy sú často nešpecifické (nechutenstvo, nauzea, vracanie, malátnosť), neskôr sa pridruží pruritus, ikterus, tmavý moč, hypocholická stolica, bolesť v pravom podrebrí a hepatosplenomegália. Môžu sa vyskytnúť i imunoalergické prejavy – erytém, exantém, subfebrility, prípadne artralgie, myalgie a slzenie. Dominantným prejavom je torpídny a protrahovaný ikterus, sprevádzaný pruritom, príp. akútnym renálnym zlyhaním a miernym zvýšením ALT, AST a ALP (menej ako 2-až 3-násobok hornej hranice normy – HHN) s najvyššími hodnotami v úvode ochorenia. Ikterus môže pretrvávať až 3 mesiace. Napriek vysadeniu AAS môže stav u 5 – 10 % progredovať do pokročilej fibrózy, či cirhózy [19]. AAS nepriaznivo ovplyvňujú tiež lipidový profil, znižujú hodnoty HDL-cholesterolu, zvyšujú hodnoty LDL-cholesterolu a zvyšujú riziko trombózy.
Postihnutí sú najčastejšie mladí muži (20 – 49 rokov; medián 32 rokov). Hepatitický typ poškodenia sa vyskytuje v 60 %, cholestatický v 40 %. Rozlíšenie hepatitického, cholestatického a zmiešaného typu hepatotoxicity je na základe indexu pomeru násobku ALT a ALP (tab. 2). Cholestatický typ poškodenia sa zvyčajne spája s renálnym zlyhaním a výraznejším ikterom (32,5-násobok HHN celkového bilirubínu vs. 21,4-násobok pri hepatitickom) [20]. Môže sa vyskytnúť i koagulopatia. Zotavenie po hepatitickej LHT býva do 3 mesiacov, pri cholestatickej do 6 mesiacov. V protrahovaných prípadoch sa postihnutí zotavia v priebehu roka, inokedy môže poškodenie prejsť do chronicity.
Cholestáza je charakterizovaná zhoršením tvorby alebo odtoku žlče. Etiopatogeneticky sa predpokladá redukcia proteínov transportujúcich žlčové soli a disrupcia intrahepatálnych mikrofilamentov [21]. Cholestatický ikterus sa najčastejšie objaví do 1 – 4 mesiacov od začiatku užívania. Klinicky sa manifestuje únavou, pruritom, laboratórne intrahepatálnou cholestázou (> 1,5-násobok HHN ALP, > 3-násobok HHN gama-glutamyltransferázy – GMT) a obštrukčným ikterom (5-až 8-násobok bilirubínu). Hyperbilirubinémia (> 2-násobok HHN) v kombinácii so zvýšenou aktivitou aminotransferáz (> 3-násobok HHN, častejšie ALT) je spojená s horšou prognózou než pri izolovanom vzostupe ALT (Hyovo pravidlo určenia LHT podľa Hansa Zimmermanna) [22–23]. Ikterus má tendenciu perzistovať až 2 – 3 mesiace po vysadení AAS a je spojený s vyšším rizikom prechodu do chronicity [14].
Peliosis hepatis je ojedinelý syndróm, ktorý bol popísaný v súvislosti s prolongovaným užívaním AAS (17-AA alebo testosterónu) po 2 – 27 mesiacoch liečby [14]. Je charakterizovaný prítomnosťou fokálnych alebo difúznych intrahepatálnych cýst, vyplnených krvou, ktoré môžu byť asymptomatické, príp. sprevádzané lymfadenopatiou [24]. Prejaví sa pobolievaním v pravom podrebrí a v prípade ruptúry pečene náhlou abdominálnou bolesťou a hemoperitoneom. Môže byť fatálna v dôsledku hemoperitonea alebo sekundárneho hepatálneho zlyhania. Peliosis asociovaná s AAS môže, ale nemusí byť plne reverzibilná po ukončení užívania.
Hepatálne tumory sa spájajú s užívaním AAS (perorálnymi i parenterálnymi formami) zvyčajne po 5 – 15 rokoch, i keď boli popísané prípady aj po 2 – 4 rokoch (estery testosterónu) [14,25]. Predpokladá sa vplyv dlhodobej stimulácie proliferácie hepatocytov. Boli popísané: hepatocelulárny adenóm (asociácia s danazolom), adenóm s okrskami malígnej transformácie alebo dobre diferencovaný HCC (asociácia s oxymetolónom a metyltestosterónom), ojedinele cholangiokarcinóm, angiosarkóm a nodulárna regeneratívna hyperplázia [25]. Kým hepatotoxicita sa najčastejšie spája s C-17-alkylovaným testosterónom, tumory s nemodifikovaným (esterifikovaným) testosterónom. Klinický obraz zahŕňa diskomfort v pravom hornom podrebrí a nález ložiska, potvrdeného zobrazovacími metódami. Rutinné pečeňové testy i alfafetoproteín sú často v norme. Po prerušení užívania môže dôjsť ku spontánnej regresii tumoru [14]. HCC asociovaný s AAS má prognosticky lepšie vyhliadky ako pri cirhóze alebo chronickej hepatitíde B či C.
Takmer všetky prípady AAS zaznamenané v Španielskom registri sa klinicky prejavili ikterom (95 %), v polovici prípadov aj hypersenzitivitou (teplota, exantém, artralgia, periférna eozinofília, lymfopénia) (tab. 3). Prevažoval hepatocelulárny typ pečeňového poškodenia (60 %), zvyšok tvorili cholestatický a zmiešaný typ. Hodnota ALT bola zvýšená 14-násobne nad HHN. Liečba si vyžiadala zvyčajne rovnako dlhý čas ako dĺžka užívania AAS (zvyčajne 3 mesiace). Stav bol hodnotený ako stredne závažný až závažný takmer vo všetkých prípadoch (95 %), s potrebou hospitalizácie u 84 %. Nebolo zaznamenané akútne pečeňové zlyhanie, potreba transplantácie pečene, ani fatálne následky [7].
V Americkom DILIn registri sa hepatotoxicita AAS prejavila prolongovaným ikterom (medián 91 dní), bez potreby transplantácie a bez úmrtia na rozdiel od iných BBS (kyselina usnová, ProELITE a pod.), kde sa zaznamenali úmrtia i potreba transplantácie [26]. V štúdii analyzujúcej dáta LHT indukovanej AAS v Španielskom (20 prípadov) a v Latinskoamerickom (5 prípadov) registri v priebehu rokov 2001 – 2013 sa zistilo, že užívanie AAS spôsobuje vážne hepatálne a renálne poškodenie, spája sa so značným zvýšením hodnôt bilirubínu nezávisle od typu poškodenia [20]. Najčastejšie sa vyskytoval hepatocelulárny typ, pričom cholestatický typ so zreteľným ikterom sa spájal s vývojom akútnej renálnej insuficiencie.
Brazílski autori v štúdii 95 kulturistov-užívateľov AAS zistili, že AAS môžu indukovať vznik toxickej tukovej choroby pečene (toxicant-associated fatty liver disease – TAFLD) u 12,6 % osôb [27]. Garcia-Cortes et al. na základe analýzy dostupných registrov LHT popísal široké spektrum hepatotoxicity, nealkoholovej tukovej choroby pečene (NAFLD) a vznik hepatálnych neoplázií na súbore 182 asymptomatických mladých rekreačných kulturistov (medián 26 rokov) užívajúcich AAS viac ako 6 mesiacov [26]. Zvýšenie hepatálnych enzýmov sa vyskytlo u 38,5 % (n = 70), steatóza pečene u 12,1 %, TAFLD u 12,6 % (23 prípadov). Zaznamenaných bolo po jednom prípade fokálnej nodulárnej hyperplázie, hepatocelulárneho adenómu, hepatitídy B a hepatitídy C.
DIAGNOSTIKA
Diagnóza si vyžaduje podrobnú anamnézu so zistením časovej súvislosti s užívaním AAS a vznikom klinických ťažkostí. Nevyhnutnou podmienkou je vylúčenie iných príčin ochorenia pečene (HAV, HBV, HCV, HEV, EBV, CMV, HSV, HZV) vrátane ultrasonografie abdomenu a Dopplerovho vyšetrenia portálneho systému, ako i vylúčenie inej možnej toxicity (potravinové doplnky, herbálne produkty). Pre diagnózu LHT nie je zásadná pečeňová biopsia, môže byť však prínosom pri vylúčení inej etiológie. Histologický obraz môže zistiť miernu kanalikulárnu cholestázu s minimálnym zápalom a hepatocelulárnou nekrózou, s minimálnou léziou žlčovodov, príp. výnimočne syndróm miznúcich žlčovodov, avšak môže byť i nešpecifický [28]. FDA odporúča vykonať biopsiu pri vzostupe aminotransferáz napriek vysadeniu prípravku, alebo ak ALT neklesne o viac ako o 50 % do 30 – 60 dní od zistenia pri hepatocelulárnom type, resp. ak ALP neklesne o viac ako o 50 % do 180 dní pri cholestatickom type a ak biochemické abnormality pretrvávajú viac ako 180 dní [22,23]. Vo väčšine prípadov očakávame zlepšenie stavu po vysadení prípravku. Pre klinickú prax FDA navrhla klasifikáciu LHT na základe laboratórnych parametrov (tab. 4) [29]. Najrozšírenejšia metóda hodnotenia kauzality je tzv. Roussel Uclaf Causality Assessment Method (RUCAM) z r. 1993, inovovaná v r. 2016 [22,23]. Predstavuje štandardizovanú skórovaciu metódu, využiteľnú najmä v klinických štúdiách, ktorá je časovo náročnejšia na použitie v rutinnej praxi. Použitie onlineovej kalkulačky uľahčuje výpočet skóre (http: //farmacologiaclinica.info/scales/CIOMS-RUCAM/).
TERAPIA
Skoré rozpoznanie LHT a promptné vysadenie produktu/lieku je rozhodujúce pre minimalizáciu poškodenia a progresie stavu. K dispozícii máme podpornú a symptomatickú liečbu: diéta, hepatiká, pokoj na lôžku, pri ťažkom priebehu hospitalizácia s monitoringom klinického stavu a laboratórnych ukazovateľov. Z hepatík sú dokázané cytoprotektívne, antifibrotické, protizápalové, antioxidačné účinky silymarínu, anticholestatické účinky kyseliny ursodeoxycholovej. Silymarín významne znižuje produkciu kyslíkových radikálov, a tým znižuje mieru stresu mitochondrií a ich poškodenia. Má komplexný protizápalový účinok – inhibuje NFkB, redukuje IL-1, IL-6, TNF-a, IFN- g, má protifibrotický účinok a pozitívne metabolické účinky [30]. S-adenozylmetionín u nás nie je dostupný. Kortikoidná liečba je spojená s rizikom výskytu nežiaducich účinkov a nepreukázal sa jej prínos s výnimkou klinicky vyjadrenej hypersenzitivity [31]. Symptomatická liečba pruritu (cholestyramín, antihistaminiká) má zväčša len mierny efekt. Fulminantné zlyhanie pečene sa lieči rovnako ako zlyhanie pečene inej etiológie. Niekedy je potrebné pristúpiť k eliminačnej liečbe (forsírovaná diuréza, dialýza, plazmaferéza, MARS, PROMETHEUS). V najťažších prípadoch je indikovaná transplantácia pečene (kritériá Clichy alebo King’s College). Je tiež potrebné vyhnúť sa reexpozícii inkriminovaného prípravku.
KAZUISTIKY
Na oddelenie urgentného príjmu prišiel 23-ročný muž pre 2-týždňovú anamnézu nauzey, vracanie (1×), pobolievanie v epigastriu, ikterus, pruritus, hmotnostný úbytok 10 kg, s pozorovaním tmavšieho moču a hypocholickej stolice. Pacient dával vznik ťažkostí do súvisu s dietetickou chybou (pikantný guláš, párky). Pre ikterus so vzostupom hepatálnych testov bol vyšetrený chirurgom a infektológom, ktorí vylúčili chirurgickú a infekčnú etiológiu. Z pracovnej anamnézy údaj o kontakte s chemickými látkami (práca automechanika). V predchorobí anamnestický údaj 3-mesačného užívania AAS dvoch 17-alkylovaných derivátov testosterónu s ďalším derivátom testosterónu (stanozol – derivát dehydrotestosterónu, metandión-metandrostenolon, Dianabol – metandrostenolon) s ukončením 18 dní pred prijatím do nemocnice. Pri prijatí u pacienta ikterus, laboratórne 4-násobné hodnoty ALT a ALP, 2-násobné AST a hyperbilirubinémia (obr. 2). Pomer násobkov ALT a ALP vykázal cholestatický typ hepatotoxicity. Po nasadení liečby silymarínom v plnej dávke (600 mg/deň) a kyselinou ursodeoxycholovou v kombinácii s esenciálnymi aminokyselinami sa ústup LHT s normalizáciou hyperbilirubinémie a hepatálnych testov dostavil u pacienta do 2 mesiacov od prvých prejavov.
V ambulancii infektológa bol vyšetrený 28-ročný muž (podnikateľ) pre ikterus, nauzeu, vomitus (1×), tmavší moč, hypocholickú stolicu a 1-týždňovú anamnézu bolesti v epigastriu. Laboratórny status je znázornený na obr. 2 – bilirubín 154/98 µmol/l, 10-násobné hodnoty ALT, 2,5-násobné AST, 2-násobné GMT. Vylúčená vírusová etiológia a vzhľadom na údaj chronického abúzu etylu (2 roky liter destilátu za týždeň, každé 3 dni), akcentovaného 3 dni pred prijatím, bol pacient odoslaný na hospitalizáciu na internú kliniku. Z anamnézy sme zistili perorálne užívanie kombinácie prohormónov a esteru 19-testosterónu: TITAN (EPISTANE-dihydrotestosterón, prohormón), dymetazín (17-beta-hydroxy-2-alfa,17-beta-dimetyl, 5-alfa, -androstan-3-on azin, prohormón), metylstenbolon (derivát dihydrotestosterónu, prohormón), Deca (nandrolondekanoát) s užívaním 1-1-1 počas 20 dní v kombinácii s glutamínom pred 2 mesiacmi a kombinovaným herbálnym a multiminerálovo-vitamínovým stimulantom tvorby testosterónu (Testo 4HD s užívaním 0-3-3) 2 týždne pred prijatím a 5 – 6 mesiacov pred nástupom ikteru v trvaní 2 mesiacov. Genetickým vyšetrením sa u pacienta zistila mutácia S65C génu pre hereditárnu hemochromatózu v heterozygotnom stave. Histologické vyšetrenie pečene preukázalo centrolobulárnu cholestázu s dilatáciou žlčových kanalikulov vyplnených žlčovými trombami s miernou fibrózou portobiliárnych priestorov so stredne ťažkou infiltráciou malými lymfocytmi a prímesou neutrofilov, čo zodpovedalo cholestatickej hepatitíde s kanalikulárnou cholestázou, indukovanou anabolickými steroidmi (nekroinflamatórne skóre 3/18, stupeň fibrózy 1/6). Na odporučenie gastroenterológa bola pre vzostup hyperbilirubinémie začatá kortikoterapia v dávke 30 mg/deň, avšak bez efektu, postupne vysadená z liečby. Podľa MRCP (Magnetic Resonance Cholangiopancreatography) sa zistilo solitárne drobné hypervaskularizované ložisko v pravom laloku pečene. Podľa pomeru násobkov ALT a ALP išlo u pacienta o zmiešaný typ hepatotoxicity. V priebehu hospitalizácie pri liečbe silymarínom, kyselinou ursodeoxycholovou a esenciálnymi aminokyselinami i napriek vysadeniu AAS hyperbilirubinémia kulminovala do 1 mesiaca od prvého objavenia ikteru s torpídnou perzistenciou hepatocelulárneho ikteru s ústupom po vyše troch mesiacoch.
ZÁVER
Z prognostického hľadiska je dôležité včasné stanovenie diagnózy ako i optimálna liečba. Nie sú dôkazy o prospešnosti kortikoidnej liečby s výnimkou prejavov hypersenzitivity. Osvedčila sa symptomatická liečba hepatikami s antioxidačným, protizápalovým a antifibrotickým účinkom (silymarín), v prípade cholestázy kyselina ursodeoxycholová. V diagnostike je dôležitý cielený odber anamnézy zameraný na výživové doplnky a identifikácia prejavov užívania AAS (enormný nárast svalovej hmoty, gynekomastia, ťažko liečiteľné akné na chrbte, strie, maskulínna alopécia, hypertenzia, zvýšenie hepatálnych enzýmov, bilirubínu, zmeny hladiny cholesterolu, narastajúca agresivita a emotívna labilita). Užívatelia sú ohrození jednak rizikom vzniku závislosti už po niekoľkých mesiacoch, jednak rizikom prenosu infekcií (HIV, hepatitída B a C). Zvýšené riziko LHT vplyvom AAS hrozí osobám s genetickou predispozíciou (systém HLA, heterozygoti pre hemochromatózu), s rizikovou konzumáciou alkoholu alebo s nadváhou/obezitou či s inou hepatálnou komorbiditou. Užívanie AAS sa spája so vznikom TAFLD a ďalších komplikácií (neoplázie, peliosis hepatis) s rizikom fatálnej ruptúry, hemoperitonea či renálneho zlyhania. Úlohou lekárov je zodpovedný prístup v prevencii, osvete, monitorovaní a hlásení zistených prípadov LHT asociovanej s AAS. Zavedenie národného klinického registra hepatotoxicity by pomohlo k presnejšej evidencii všetkých prípadov LHT súvisiacej s užívaním AAS, k zjednoteniu a optimalizácii postupov v liečbe i k implementácii ďalších preventívnych systémových opatrení.
Literatúra
1. Navarro V, Khan I, Björnsson E et al. Liver injury from herbal and dietary supplements. Hepatology 2017; 65 (1): 363–373. doi: 10.1002/hep.28813.
2. Navarro VJ, Barnhart H, Bonkovsky H et al. Liver injury from herbal and dietary supplements in the US Drug Induced Liver Injury Network. Hepatology 2014; 60 (4): 1399–1408. doi: 10.1002/hep.27317.
3. Barceloux DG, Palmer RB. Anabolic-androgenic steroids. Dis Mon 2013; 59 (6): 226–248. doi: 10.1016/j.disamonth.2013.03.010.
4. Kanayama G, Hudson JI, Pope HG jr. Illicit anabolic androgenic steroid use. Horm Behav 2010; 58 (1): 111–121. doi: 10.1016/j.yhbeh.2009.09.006.
5. Rahnema CD, Crosnoe LE, Kim ED. Designer steroids over the counter supplements and their androgenic component: review of an increasing problem. Andrology 2015; 3 (2): 150–155. doi: 10.1111/andr.307.
6. Szántová M. Hepatotoxicita indukovaná herbálnou medicínou a dietetickými doplnkami. Interná Med 2017; 17 (12): 473–479.
7. Medina-Caliz I, Garcia-Cortes M, Gonzalez-Jimenez A et al. Herbal and dietary supplement-induced liver injuries in the Spanish DILI registry. Clin Gastroenterol Hepatol 2018; 16 (9): 1495–1502. doi: 10.1016/j.cgh.2017.12.051.
8. Nieschlag E, Vorona E. Doping with anabolic androgenic steroids (AAS): adverse effects on nonreproductive organs and functions. Rev Endocr Metab Disord 2015; 16 (3): 199–211. doi: 10.1007/s11154-015-9320-5.
9. Kabíček P. Zneužívaní anabolických steroidu u dospívajícich v medzinárodním kontextu. Vox Pediatriae 2005; 5 (3): 14–15.
10. Eaton DK, Kann L, Kinchen S et al. Youth risk behavior surveillance – United States, 2007. MMWR Surveil Summ 2008; 57 (4): 1–131.
11. Eisenberg ME, Wall M, Neumark-Sztainer D. Muscle-enhancing behaviors among adolescent girls and boys. Pediatrics 2012; 130 (6): 1019–1026. doi: 10.1542/peds.2012-0095
12. Kraus L, Leifman H, Vicente J. EASPAD group. ESPAD Report 2015. Luxemburg: European Monitoring Centre of the EU 2016.
13. Nociar A et al. Európsky školský prieskum o alkohole a iných drogách (ESPAD) v SR za rok 2015. Záverečná správa. Bratislava: VÚDPaP 2015.
14. Shahidi NT. A review of the chemistry, biological action, and clinical applications of anabolic-androgenic steroids. Clin Ther 2001; 23 (9): 1355–1390.
15. Snyder PJ. Androgens. In: Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. Eds: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG. New York: McGraw-Hill 2001: 1635–1648.
16. Kullak-Ublick GE, Andrade RJ, Merz M et al. Drug-induced liver injury: recent advances in diagnosis and risk assessment. Gut 2017; 66 (6): 1154–1164. doi: 10.1136/gutjnl-2016-313369.
17. Kolibáš E. Anabolické steroidy – psychiatrická problematika ich zneužívania. Alkohol Drog Záv (Protialkohol Obz) 2004; 39 (4–5): 217–235.
18. Pope HG jr, Wood RI, Rogol A et al. Adverse health consequences of performance-enhancing drugs: an endocrine society scientific statement. Endocr Rev 2014; 35 (3): 341– 375. doi: 10.1210/er.2013 -1058.
19. Andrade RJ, Lucena MI, Fernandez MC et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over 10-years period. Gastroenterology 2005; 129 (2): 512–521. doi: 10.1016/j.gastro.2005.05.006.
20. Robles-Diaz M, Gonzalez-Jimenez A, Medina-Caliz I. Distinct phenotype of hepatotoxicity associated with illicit use of anabolic androgenic steroids. Aliment Pharmacol Ther 2015; 41 (1): 116–125. doi: 10.1111/apt.13023.
21. Modlinski R, Fields KB. The effect of anabolic steroids on the gastrointestinal system, kidneys, and adrenal glands. Curr Sports Med Rep 2006; 5 (2): 104–109.
22. Danan G, Teschke R. RUCAM in Drug and herb induced liver injury: the update. Int J Mol Sci 2016; 17 (1): pii: E14. doi: 10.3990/ijms17010014.
23. Hayashi PH. Drug-induced liver injury network causality assessment: criteria and experience in the United States. Int J Mol Sci 2016; 17 (2): 201. doi: 10.3990/ijms17010014.
24. Velazquez I, Alter BP. Androgens and liver tumors: Fanconi’s anemia and non-Fanconi’s conditions. Am J Hematol 2004; 77 (3): 257–267. doi: 10.1002/ajh.20183.
25. Bioulac-Sage P, Rebouissou S, Thomas C et al. Hepatocellular adenoma subtype classification using molecular markers and immunohistochemistry. Hepatology 2007; 46 (3): 740–748. doi: 10.1002/hep. 21743.
26. Garcia-Cortez M, Robles-Diaz M, Ortega-Alonso A et al. Hepatotoxicity by dietary supplements: a tabular listing and clinical characteristics. Int J Mol Sci 2016; 17 (4): 537. doi: 10.3390/ijms17040537.
27. Schwingel PA, Cotrim HP, Salles BR et al. Anabolic-androgenic steroids: a possible new risk factor of toxicant-associated fatty liver disease. Liver Int 2011; 31 (3): 348–353. doi: 10.1111/j.1478-3231.2010. 02346.x.
28. Ramachandran R, Kakar S. Histological patterns in drug-induced liver disease. J Clin Pathol 2009; 62 (6): 481–492. doi: 10.1136/jcp.2008.058248.
29. Szántová M, Sedlačko J, Jakabovičová M. Lieková a herbálna hepatotoxicita: Prehľad klinických klasifikácií. Vnitr lek 2018; 64 (4): 384–393.
30. Hupa KL, Manns MP. Silymarin for treatment of nonalcoholic steatohepatitis-a new kid on the block? Clin Gastroenterol Hepatol 2017; 15 (12): 1863–1865. doi: 10.1016/j.cgh.2017.08.005.
31. Marino G, Zimmerman HJ, Lewis JH. Management of drug-induced liver disease. Curr Gastroenterol Rep 2001; 3 (1): 38–48.
Doručené do redakcie: 28. 2. 2019
doc. MUDr. Mária Szántová, PhD.1
MUDr. Martina Jakabovičová1
MUDr. Radovan Juríček1
MUDr. Miroslav Žigrai, PhD.2
doc. MUDr. Ľudovít Lukáč, PhD.3
1 III. Interná klinika LF UK a UNB, Nemocnica akademika Ladislava Dérera, Bratislava
2 I. Interná klinika SZU a UNB, Nemocnica akademika Ladislava Dérera, Bratislava
3 I. Interná klinika LF UK a UNB, Nemocnica Staré Mesto, Bratislava
maria.szantova@chello.sk
Schvaľovanie a pravidlá pre výživové doplnky
Rastúci podiel herbálnej hepatotoxicity registrovaný vo všetkých dostupných svetových databázach dokumentuje nový rastúci problém medicíny zvlášť v spojitosti s absolútnou dostupnosťou nekontrolovaných produktov z celého sveta prostredníctvom elektronických médií. Výživové (dietetické) doplnky predstavujú stále väčší objem rozmanitosti prípravkov, pôvodu, vzniku i ingrediencií v nich obsiahnutých. S uvedeným súvisí i úroveň kvality prípravy daných produktov. Vzhľadom na explóziu týchto produktov, ktoré dnes už predstavujú väčšiu časť predaja v sieťach lekární, predajní potravín, drogérií či veľkoobchodov, je potrebné upozorniť koncového spotrebiteľa na riziká s nimi súvisiace.
Výživové doplnky nepodliehajú takému zložitému preverovaniu na príslušných úradoch a inštitúciách (ŠÚKL a pod.) ako je to pri kategorizácii a registrácii liekov. Nie je potrebné dokladovať deklarované výsledky klinickými, dvojito zaslepenými štúdiami. I to je príčinou rastúcej ponuky a kvitnúceho biznisu s výživovými doplnkami. Za predajom výživových doplnkov dnes stojí biznis s ročným ziskom 19 miliárd dolárov len v USA.
Liek je definovaný ako liečivo alebo zmes liečiv a pomocných látok, určených na prevenciu, diagnostiku a liečbu chorôb a ovplyvnenie fyziologických funkcií a spadá pod Zákon o lieku 362/2011 Z. z. Obsah účinných látok má byť relatívne vysoký s dôrazom na zabezpečenie farmakodynamického účinku. Predtým ako je liek registrovaný, musí mať absolvované experimentálne štúdie a štyri fázy klinického skúšania s deklarovaním bezpečnosti a účinnosti, musí mať výpovedný edukačný materiál vo forme Súhrnu charakteristických vlastností lieku (SPC) i Príbalovej informácie pre používateľa (PIL). Posudzovanie registrácie je pomerne zložitý proces s dôsledným preverovaním dokumentácie, prerokovaním v komisii a vypracovaním hodnotiacej správy. Doba na posúdenie žiadosti o registráciu sa pohybuje od 210 do 390 dní. Po registrácii lieku ešte nasleduje postregistračná kontrola kvality lieku, ktorá môže trvať prvé roky po uvedení lieku na trh. Kontrola čerpá informácie z Hlásení o nežiaducich účinkoch lieku, analyzuje bezpečnostné upozornenia a reálnu prax z uvedenia daného lieku.
Výživový doplnok je definovaný ako potravina na doplnenie prirodzenej stravy, ochranu a podporu zdravia. Obsah účinných látok je relatívne nízky a spadá pod Zákon o potravinách a Potravinový kódex 152/1995 Z. z. Pre registráciu výživového doplnku od 1. 1. 2016 stačí podľa novely zákona č. 355/2007 Z. z., aby žiadateľ predložil Úradu verejného zdravotníctva SR oznámenie o zložení a označovaní výživového doplnku alebo potraviny na umiestnenie na trh. Dané oznámenie má žiadateľ povinnosť predložiť najneskôr v deň jeho umiestnenia na trh. To znamená, že len prevádzkovateľ (t. j. výrobca, dovozca alebo distribútor) je zodpovedný za umiestnenie výživového doplnku na trh v SR. Zaevidovanie výživového doplnku po danom termíne je sankcionované pokutou 50 €. Právo ÚVZ SR posudzovať výživové doplnky počnúc 1. 1. 2016 sa už nevyžaduje.
Pritom je známe, že mnohé i zdanlivo neškodné produkty, aj vitamíny v umelej forme, môžu byť spojené s rizikom vážnych chorôb, napr. rakoviny alebo hepatotoxicity. Nezriedka obsahujú toxické prísady, ťažké kovy a ďalšie nedeklarované látky.
Je našou povinnosťou byť informovaní o týchto skutočnostiach a šíriť dané informácie i do ďalšej odbornej lekárskej praxe. Vzhľadom na prudko rastúcu tendenciu svetovej populácie používať herbálne prírodné produkty je potrebné upozorniť na riziká, ktoré môžu sprevádzať napr. i zelený čaj, produkty Herbalife alebo i celý rad voľne dostupných produktov za účelom formovania postavy, chudnutia a posilňovania. Literárny prehľad i samotné osamostatnenie definície herbálnej toxicity podčiarkujú dôležitosť celej problematiky. Uvádzame tiež príklady hepatotoxicity po použití kombinácie anabolicko-androgénnych steroidov u mladých mužov.
M. Szántová