Úloha zinku v ženskej neplodnosti
Mgr. Pavel Svitok
RNDr. Miriama Molčanová
MUDr. Iveta Stenová, PhD.
MUDr. Peter Harbulák, Ph
Súč Klin Pr 2017; 1: 30–32.
Súhrn
Neplodnosť predstavuje významný problém v modernej spoločnosti, pričom sa na ňom podieľajú obe pohlavia približne rovnakým dielom. S ohľadom na značnú komplikovanosť ženskej neplodnosti je jej diagnostika a liečba značne náročná. Zinok má dokázateľne priaznivé účinky na mužskú aj ženskú plodnosť. Je nevyhnutný pre stabilizáciu a syntézu DNA, chráni pred oxidačným stresom, a tak vytvára vhodné prostredie pre vývin embrya. Naopak jeho nízke koncentrácie boli pozorované u žien trpiacich neplodnosťou a podstupujúcich IVF liečbu.
Klúčové slová
ženská neplodnosť – reaktívne formy kyslíka – vývoj embrya – oocyt – zinok
Summary
The role of zinc in female infertility. Infertility is a major problem in modern society, involving both sexes in equal measure. Given its complexity, female infertility, diagnosis and treatment are quite challenging. Zinc has proven beneficial effects on both male and female fertility. It is essential for the synthesis and stabilisation of the DNA, protection against oxidative stress and it creates a suitable environment for embryo development. On the other hand, low zinc concentrations were observed in women suffering from infertility or undergoing IVF treatment.
Keywords
emale infertility – reactive oxygen species – embryo development – oocyte – zinc
ÚVOD
Neplodnosť predstavuje v súčasnosti závažný medicínsky a socio-ekonomický problém, postihujúci mužov aj ženy na celom svete. Problém s počatím potomka vedie u partnerov často k pocitom úzkosti, depresiám či izolácii [1,2]. Neplodnosť páru môže byť dôsledkom poruchy u muža aj ženy, pričom sa podieľajú na tomto probléme približne rovnakým dielom [3].
U muža je najčastejšou príčinou sterility zhoršená kvalita spermií [4]. Ženská neplodnosť je v tomto smere oveľa komplikovanejšia. Môže zahŕňať poruchy folikulogenézy, ovulačného cyklu, priechodnosti a funkcie vajíčkovodov, čo môže ovplyvňovať včasný vývoj embrya a jeho následnú implantáciu. Príčiny týchto porúch môžu mať navyše rozmanitý pôvod [5], čo ešte väčšmi komplikuje diagnostiku a liečbu.
BIOLOGICKÉ ÚČINKY ZINKU
Zinok (Zn) je po železe druhým najčastejším stopovým prvkom v ľudskom organizme. Nachádza sa v každej bunke ľudského tela. U cicavcov má nezastupiteľnú úlohu počas celého ontogenetického vývoja. Presný počet enzýmov, v ktorých má zinok úlohu kofaktora, sa podľa rôznych literárnych zdrojov mierne líši. Ide o vyše 200 enzýmov [6] vrátane tých, ktoré patria do rodiny karbonických anhydráz. Tie zodpovedajú za metyláciu DNA a prevenciu oxidačného stresu. Zinok sa silno viaže hlavne na proteíny bohaté na cysteín. Chráni tak tiolové skupiny pred nežiaducimi interakciami s iónmi železa, ktoré produkujú voľné radikály. Týmto mechanizmom chráni membrány pred nežiaducou oxidáciou [6–7].
ZINOK A NEPLODNOSŤ
Nedávne štúdie vplyvu mikronutrientov na mužskú plodnosť jednoznačne potvrdili ich pozitívny efekt na kvalitatívne a kvantitatívne parametre spermií. Veľká časť účinkov spočívala predovšetkým v znížení oxidačného stresu a ochrane pred poškodením DNA spermií [8]. Skúmaním vplyvu mikronutrientov na ženskú fertilitu sa venuje len limitované množstvo vedeckých prác. Dostupné závery výskumov však preukázali jednoznačne pozitívny vplyv takejto suplementácie v období pred počatím na celkovú fertilitu, embryogenézu, aj priebeh tehotnosti [9–11].
Vedecké štúdie preukázali, že zinok stabilizuje konformáciu DNA prostredníctvom enzýmov, ktoré zodpovedajú za reparáciu DNA, a to hlavne počas skorej embryogenézy [12–14]. Zároveň sa zúčastňuje na tvorbe a stabilizácii natívnej štruktúry DNA, RNA a ribozómov. V neposlednom rade je súčasťou enzýmov, ktoré zabezpečujú replikáciu DNA [15]. Proteíny zinkových prstov sú tiež zapojené do genetickej expresie steroidných hormónov [16].
Transkripcia DNA je dôležitou súčasťou vývoja zárodočných buniek, preto je zinok pravdepodobne veľmi dôležitý pre reprodukciu [10]. Niektoré pozorovania ukázali nižšie koncentrácie zinku u pacientok, ktoré podstupujú IVF (in vitro fertilizácia) v porovnaní s kontrolnou skupinou žien. Rozdiely sa úplne vytratili, keď sa týmto ženám podával zinok v dávke aspoň 7,5 mg na deň [17].
DEFICIT ZINKU V ŽENSKEJ REPRODUKCII
Štúdie zamerané na vzťah medzi deficitom zinku a ženskou plodnosťou sú pomerne veľmi zriedkavé. Ng SC et al analyzovali koncentrácie zinku, vápnika a medi vo folikulárnej tekutine u 33 žien, ktoré podstúpili IVF v Singapure. Tieto koncentrácie nijako nekorelovali s veľkosťou folikulov a pravdepodobne priamo nereflektujú zrelosť oocytu [18]. Napriek tomu sa zdá, že deficit zinku a neplodnosť spolu úzko súvisia. Ronaghy a Halsted v prípadovej štúdii pozorovali u dvoch žien vo veku 19 a 20 rokov, ktoré trpeli na nutričný dwarfizmus, oneskorený sexuálny vývoj. Týmto ženám chýbalo pubické ochlpenie, nemali vyvinuté prsné žľazy a mali extrémne nízke hladiny zinku v plazme a erytrocytoch. Po suplementácii zinkom došlo u nich k prvému menštruačnému krvácaniu a rastu pubického ochlpenia [19]. Podobne pozorovali dlhotrvajúcu neplodnosť u siedmich, normálne sexuálne vyvinutých žien s celiakiou. Tieto ženy mali normálny menštruačný cyklus, ale nižšie koncentrácie zinku v sére [20].
ÚLOHA ZINKU V OVÁRIÁCH
Koncentrácie zinku v sére sú skoro dvojnásobne vyššie ako vo folikulárnej tekutine. Vysoká expresia génov pre transportéry zinku v oocytoch naznačuje aktívny transport zinku v priebehu predimplantačného vývoja [6]. Prostredníctvom svojho zapojenia do proteínov obsahujúcich zinkové prsty reguluje génovú expresiu a kontroluje apoptózu. Vplyvom mechanizmov, ktoré kontrolujú stabilitu genómu, môže mať zinok nezastupiteľnú úlohu v reprodukcii a plodnosti.
Zinok je dôležitým kofaktorom vo folátovom cykle, kde sa zapája do premeny homocysteínu na metionín. Homocysteín zhoršuje inkorporáciu metionínu a aj normálne metylačné reakcie [21]. Jeho vysoké hladiny sa spájajú s nízkou kvalitou oocytov, potratmi a kongenitálnymi malformáciami plodu [22]. Navyše, ľudské oocyty majú veľmi limitovanú kapacitu premeny homocysteínu. Niektoré dráhy u nich úplne chýbajú. Napríklad dráha za prítomnosti betaínu, ktorá závisí od zinku, je v oocytoch veľmi slabo exprimovaná [6].
PROTEKTÍVNE ÚČINKY ZINKU V REPRODUKČNOM SYSTÉME
Zinok zohráva dôležitú úlohu v prevencii tvorby kyslíkových radikálov počas prvého delenia embrya. Zinkové enzýmy, napríklad superoxid dismutáza (SOD), je lokalizovaná nielen v cytoplazme ľudských oocytov, ale aj vo vajíčkovodoch [23,24] a v okolitom prostredí predimplantovaného embrya počas celej jeho cesty až do maternice [25]. Zdá sa, že kontrola produkcie voľných radikálov je nevyhnutná vo všetkých fázach vývoja embrya. To dokazujú aj experimenty na geneticky manipulovaných myšiach, u ktorých znížená aktivita folikulárnej SOD viedla k nižšiemu počtu narodených mláďat [26–27].
Aeróbne bunky si vytvorili vlastný systém ochrany a kontroly v prenose voľných radikálov, pričom SOD predstavuje prvú ochrannú líniu. Je nevyhnutná kvôli intenzívnemu metabolizmu buniek granulózy, ktorý v spojení s vysokým počtom makrofágov a neutrofilov v stenách folikulov zvyšuje vo folikulárnej tekutine tvorbu aktívnych voľných radikálov [28]. Tie môžu poškodiť biomolekuly vrátane DNA, a tak pôsobiť mutagénne a karcinogénne [17].
ZÁVER
Zinok plní nezastupiteľnú úlohu vo vývoji pohlavných žliaz, udržiavaní normálnych hladín pohlavných hormónov a ich receptorov. Má vplyv na dozrievanie samčích a samičích pohlavných buniek a ako kofaktor enzýmov zabezpečuje priaznivé prostredie pre vývoj embrya vo všetkých jeho štádiách [6,17,29]. Suplementácia zinkom predstavuje veľmi jednoduchý a účinný spôsob prevencie negatívnych účinkov jeho deficitu. Vzhľadom na diskrepanciu v absorpcii jednotlivých foriem zinku v gastrointestinálnom trakte po perorálnom podávaní [15] je nutné na jeho suplementáciu zvoliť vhodný prípravok. Naviazanie zinku na kyselinu orotovú, ako dihydrát zinkumorotátu, významne uľahčuje jeho vstrebávanie [30] a predstavuje vhodný spôsob suplementačnej liečby. Vzhľadom na dokázané priaznivé účinky liečiv obsahujúcich ľahko vstrebateľný zinok je vhodné v období plánovaného počatia zvýšiť jeho príjem u oboch pohlaví.
Literatúra
1. Cui W. Mother or nothing: the agony of infertility. Bull World Health Organ 2010; 88 (12): 881–882. doi: 10.2471/BLT.10.011210.
2. Chachamovich JR, Chachamovich E, Ezer H et al. Investigating quality of life and health-related quality of life in infertility: a systematic review. J Psychosom Obstet Gynaecol 2010; 31 (2): 101–110. doi: 10.3109/0167482X.2010.481337.
3. Brugh VM 3rd, Lipshultz LI. Male factor infertility: evaluation and management. Med Clin North Am 2004; 88 (2): 367–385.
4. Svitok P, Molčanová M, Stenová I et al. Úlohy zinku v procese reprodukcie. Súč Klin Pr 2016; 2: 33–35.
5. Hart RJ. Physiological aspects of female fertility: role of the evironment, modern lifestyle, and genetics. Physiol Rev 2016; 96 (3): 873–909. doi: 10.1152/physrev.00023.2015.
6. Ménézo Y, Pluntz L, Chouteau J et al. Zinc concentrations in serum and follicular fluid during ovarian stimulation and expression of Zn2+ transporters in human oocytes and cumulus cells. Reprod Biomed Online 2011; 22 (6): 647–652. doi: 10.1016/j.rbmo.2011.03.015.
7. Zago MP, Oteiza PI. The antioxidant properties of zinc: interactions with iron and antioxidants. Free Radic Biol Med 2001; 31 (2): 266–274.
8. Ross C, Morriss A, Khairy M et al. A systematic review of the effect of oral antioxidants on male infertility. Reprod Biomed Online 2010; 20 (6): 711–723. doi: 10.1016/j.rbmo.2010.03.008.
9. Cetin I, Berti C, Calabrese S. Role of micronutrients in periconceptional period. Hum Reprod Update 2010; 16 (1): 80–95. doi: 10.1093/humupd/dmp025.
10. Ebisch IM, Thomas CM, Peters WH et al. The importance of folate, zinc and antioxidants in the pathogenesis and prevention of subfertility. Hum Reprod Update 2007; 13 (2): 163–174.
11. Ruder EH, Hartman TJ, Blumberg J et al. Oxidative stress and antioxidants: exposure and impact on female fertility. Hum Reprod Update 2008; 14 (4): 345–357. doi: 10.1093/humupd/dmn011.
12. Jaroudi S, Kakourou G, Cawood S et al. Expression profiling of DNA repair genes in human oocytes and blastocysts using microarrays. Hum Reprod 2009; 24 (10): 2649–2655. doi: 10.1093/humrep/ dep224.
13. Ménézo Y Jr, Russo G, Tosti E et al. Expression profile of genes coding for DNA repair in human oocytes using pan genomic microarrays, with a special focus on ROS linked decays. J Assist Reprod Genet 2007; 24 (11): 513–520.
14. Ménézo Y, Dale B, Cohen M. DNA damage and repair in human oocytes and embryos: a review. Zygote 2010; 18 (4): 357–365. doi: 10.1017/S09671 99410000286.
15. Barrie SA, Wright JV, Pizzorno JE et al. Comparative absorption of zinc picolinate, zinc citrate and zinc gluconate in humans. Agents Actions 1987; 21 (1–2): 223–238.
16. Favier AE. The role of zinc in reproduction. Hormonal mechanisms. Biol Trace Elem Res 1992; 32: 363–382.
17. Özkaya MO, Naziroğlu M, Barak C et al. Effects of multivitamin/mineral supplementation on trace element levels in serum and follicular fluid of women undergoing in vitro fertilization (IVF). Biol Trace Elem Res 2011; 139 (1): 1–9. doi: 10.1007/s12011-010-8637-x.
18. Ng SC, Karunanithy R, Edirisinghe WR et al. Human follicular fluid levels of calcium, copper and zinc. Gynecol Obstet Invest 1987; 23 (2): 129–132.
19. Ronaghy HA, Halsted JA. Zinc deficiency occuring in females. Report of two cases. Am J Clin Nutr 1975; 28 (8): 831–836.
20. Jameson S. Effects of zinc deficiency in human reproduction. Acta Med Scand Suppl 1976; 593: 1–89.
21. Ménézo Y, Khatchadourian C, Gharib A et al. Regulation of S-adenosyl methionine synthesis in the mouse embryo. Life Sci 1989; 44 (21): 1601–1609.
22. Ocal P, Ersoylu B, Cepni I et al. The associations between homocysteine in the follicular fluid with embryo quality and pregnancy rate in assisted reproductive techniques. J Assist Reprod Genet 2012; 29 (4): 299–304. doi: 10.1007/s10815-012-9709-y.
23. El Mouatassim S, Guérin P, Menezo Y. Mammalian oviduct and protection against free oxygen radicals: expression of genes encoding antioxidant enzymes in human and mouse. Eur J Obstet Gynecol Biol Reprod 2000; 89 (1): 1–6.
24. Guérin P, El Mouatassim S, Ménézo Y. Oxidative stress and protection against reactive oxygen species in the pre-implantation embryo and its surroundings. Hum Reprod Update 2001; 7 (2): 175–189.
25. Patek E, Hagenfeldt K. Trace elements in the human fallopian tube epithelium. Copper, zinc, manganese and potassium in the menstrual cycle. Int J Fertil 1974; 19 (2): 85–88.
26. Ho YS, Gargano M, Cao J et al. Reduced fertility in female mice lacking copper-zinc superoxide dismutase. J Biol Chem 1998; 273 (13): 7765–7769.
27. Matzuk MM, Dionne L, Guo Q et al. Ovarian function in superoxide dismutase 1 and 2 knockout mice. Endocrinology 1998; 139 (9): 4008–4011.
28. Agarwal A, Aponte-Mellado A, Prekumar BJ et al. The effects of oxidative stress on female reproduction: a review. Reprod Biol Endocrinol 2012; 10: 49. doi: 10.1186/1477-7827-10-49.
29. Wu FY, Wu CW. Zinc in DNA replication and transcription. Annu Rev Nutr 1987; 7: 251–272.
30. Mináriková D, Minárik P, Foltán V. Zinok a prechladnutie – hodnotenie poradenstva metódou „mystery customer“. Súč Klin Pr 2015; 2: 26–31.
Mgr. Pavel Svitok
RNDr. Miriama Molčanová
MUDr. Iveta Stenová, PhD.
MUDr. Peter Harbulák, PhD.
GYN – FIV, a. s. Centrum pre gynekológiu, urológiu a asistovanú reprodukciu, Bratislava
miriama.molcanova@gyn-fiv.sk